Sammensatte resultater af mesh vs suturteknikker til prolapsreparation: et randomiseret kontrolleret multicenterforsøg (COMET)

Baggrund og begrundelse:

Bækkenbunden består af muskler, nerver og et fascielt netværk med dynamiske, elastiske støttebånd. Bækkenorganprolaps (POP) opstår, når kapaciteten til at rumme tryk og stræk overskrides og øges med fødslen og aldring. Hver femte kvinde skal opereres for POP. POP suspension udført vaginalt er blandt de vigtigste ideer inden for gynækologi i de sidste par årtier, men efterforskerne ved ikke, hvilken teknik der er bedst. Hovedansøgeren har udviklet en ny operation: bilateral sacrospinøs vaginal hvælvingsfiksering med syntetiske mesh-arme (BSSVF-M), som kan være mere vellykket, holdbar og omkostningseffektiv end standard sacrospinous ligament suspension med suturer (SSLS) og kan dermed blive foretrukket vaginal POP-operation både nationalt og internationalt. En Cochrane-gennemgang om kirurgisk behandling af POP konkluderede, at "tilstrækkeligt drevne RCT'er med blinding af bedømmere er et presserende behov […] de er især nødt til at inkludere kvinders opfattelser." OPTIMAL-studiet, en stor RCT, der sammenlignede 2 POP-operationer, etablerede en stringent definition af succes ved hjælp af et sammensat resultat af objektivt målt POP, subjektiv forbedring og behovet for en anden behandling for POP-tilbagefald.

At identificere den bedste måde at kirurgisk suspendere skeden for POP kan gøre forskellen mellem en kvinde, der kan nyde et ønsket niveau af fysisk aktivitet på arbejde eller leg, tømme sin tarm og blære uden bekymringer, engagere sig i et normalt seksuelt liv og en kvinde, der kan ikke udføre disse basale aktiviteter uden ubehag, smerte, bekymring og skam. Den vaginale tilgang til bækkenkirurgi giver færre smerter, et kortere hospitalsophold, en hurtigere bedring og ingen eksterne snit. Men hvad er den sikreste, mest holdbare og mest omkostningseffektive vaginale POP-operation? Tidligere operationer har givet uacceptable komplikationer eller behov for genoperation for POP-gentagelse. Yderligere lidelser for kvinder og uacceptable sundhedsudgifter fulgte. Fordi seniorer (over 65 år) er den hurtigst voksende aldersgruppe i Canada, fastslår CIHR, at forskning i aldring bør prioriteres. Inden 2031 anslår Statistics Canada, at antallet af ældre kvinder når op på 5,1 millioner eller 24% af den samlede kvindelige befolkning. Kvinder har længere forventet levetid end mænd. Byrden af ​​POP stiger med alderen; 1 ud af 2 kvinder over 80 oplever bækkenbundsdysfunktion. For nogle aldrende kvinder er vaginal kirurgi den eneste mulighed på grund af følgesygdomme, der udelukker mere invasive eller længerevarende åbne abdominale operationer. I øjeblikket er der ægte klinisk ligevægt mellem BSSVF-M og SSLS. Vores nye mesh-indføringsteknik, BSSVF-M, tilbyder fordelene ved lille størrelse, dyb, spændingsfri og skræddersyet til individuel anatomi. Dette sikrer midtlinjegendannelse af vaginalaksen og opretholder fleksibiliteten for normal blære, tarm og seksuel funktion. Spændingsfri indsættelse af BSSVF-M er en vigtig forskel med SSLS, som trækker skeden tæt mod ledbånd, hvilket forårsager smerter eller tilbagevenden af ​​POP efter SSLS. Kirurgisk innovation er vigtig, men vedtagelse af nye procedurer kræver pålidelige beviser erhvervet gennem et strengt paradigme for innovation, udvikling, udforskning, vurdering, langsigtet undersøgelse (IDEAL).

Efterforskerne har studeret BSSVF-M i løbet af de sidste 9 år. Den indledende udvikling omfattede en undersøgelse af magnetisk resonansbilleddannelse, der etablerede genoprettelse af bækkenanatomi sammenlignelig med normal. En eksplorativ prospektiv kohorteundersøgelse fulgte, som viste, at BSSVF-M er sikker, let at lære til andre kirurger og vellykket hos 77 % af kvinderne efter et år, med det OPTIMALE sammensatte resultat. Dette er bedre end den rapporterede 60% succes for SSLS og informerede vores effektberegning for den foreslåede RCT. En uformel undersøgelse blandt 50 Western Society for Pelvic Medicine-kirurger indikerede, at en gennemsnitlig stigning på 14 % i det sammensatte resultat ville være tilstrækkeligt til at anvende en ny vaginal suspensionsteknik. Efterforskerne er nu på IDEAL vurderingsstadiet, hvor vores nye teknik garanterer en RCT før udbredt adoption. Resultaterne af dette forsøg vil direkte informere kirurger om, hvorvidt mesh skal bruges til vaginal reparation af POP, og hvordan man rådgiver patienter. Dette forsøg omfatter videnoversættelse, så kvinder kan forstå bækkenbundssymptomer, relateret tilstandsspecifik livskvalitet, seksuel sundhed og kropsopfattelse efter to vaginale operationer. En streng omkostningseffektivitetsanalyse vil informere forskellige interessenter og politiske beslutningstagere om omkostningseffektivitet.

Primært mål:

At sammenligne BSSVF-M vs. SSLS via OPTIMAL sammensat resultatmål efter 2 år.

Sekundære mål:

For at bestemme tilstandsspecifikke urin-, tarm- og POP-symptomer, livskvalitet, nyopstået bækkensmerter, kønsspecifik kropsopfattelse, seksualitet, global forbedring, uønskede hændelser, reoperationer og sundhedsmæssige nytte op til 2 år efter BSSVF-M vs. SSLS . Validerede spørgeskemaer og uønskede hændelser vil blive brugt. En Markov-model vil estimere 10-årige sundhedsmæssige fordele og omkostninger ved operation.

Interventioner:

Patienter > 19 år, symptomatisk POP (stadie 1-4) randomiseret til BSSVF-M eller SSLS. Begge operationer udføres gennem de samme vaginale snit. BSSVF-M bruger bilaterale syntetiske polypropylen-mesh-arme til støtte af skedevæggen, og SSLS bruger to syntetiske suturer fastgjort uni- eller bilateralt. Da begge udføres gennem det samme snit, vil kvinder ikke kende deres behandling. Gruppetildelinger vil forblive blindet gennem prøveafslutningen. Kirurger vil modtage gruppetildeling umiddelbart før operationen. For at mindske bias vil forskningspersonale, der udfører bækkenundersøgelser for at evaluere det primære resultat, være blinde over for typen af ​​procedure. Patienterne vil blive set og undersøgt 6 uger, 1 år og 2 år efter operationen. De vil udfylde spørgeskemaer. 6 måneder efter operationen vil de modtage et telefonopkald og udfylde et spørgeskema til sundhedsmæssige formål.

Rekruttering/tidslinje:

Efterforskerne forventer rekruttering over 2,5 år (efterår 2016-forår 2019). Samlet tidslinje for forsøget er 5 år for at sikre opfølgning af alle rekrutterede kvinder i 2 år postop. Hovedcentret i Vancouver (2 kirurger) er forpligtet til at rekruttere 1-2 patienter om ugen eller 130 i alt. Edmonton (1 kirurg), Calgary (1 kirurg) og Montreal (2 kirurger) ville rekruttere 76 patienter hver. Baseret på tidligere erfaringer med pilotundersøgelsen af ​​BSSVF-M og OPTIMAL, forventer efterforskerne, at cirka 90 % af de inviterede kvinder vil melde sig frivilligt, og 5 % af dem vil ændre mening om deltagelse ved baseline. Da NPA udfører 4 til 8 vaginale operationer for POP om måneden, forventer efterforskerne ingen rekrutteringsudfordringer. Baseret på kirurgiske mængder og engagement i forskning, bør de andre steder også nå målene. Alle kirurger er eksperter i vaginal kirurgi for POP (inklusive SSLS), og alle undtagen én har udført BSSVF-M. De tilbyder i øjeblikket ikke BSSVF-M uden for forskningsstudier. Ifølge nationale legitimationsorganisationer og vores kirurgiske undersøgelse kræver kirurger mindst 5 og i gennemsnit 8 procedurer for at blive fortrolige med en ny vaginal POP-teknik. Assistance med 8 tilfælde vil blive ydet til kirurgen, der ikke er trænet til at udføre BSSVF-M. Derudover vil der blive givet videoinstruktion for at standardisere procedure og materialer.

Udfordringer/afbødning:

Overholdelsesproblemer:

Overholdelse af opfølgning kan være et problem på grund af opfølgningen i 2 år. Patienter vil blive screenet for fremtidig overholdelse ved rekruttering, og koordinatoren på hvert sted vil følge hver patient kvartalsvis over de 2 år og bede om opdaterede kontaktoplysninger på hvert tidspunkt.

Tab til opfølgning:

Efterforskerne forventer ligheder i tab til opfølgning (15%) til OPTIMAL. For at mindske tabet til opfølgning vil efterforskerne godtgøre patientparkering og rejseomkostninger med et lille stipendium.

Afblænding af deltagere:

I tilfælde af komplikationer som følge af enten operation, kan patienter eller bedømmere blive opmærksomme på gruppeopgaven. For eksempel, hvis en patient udvikler eksponering af det vaginale mesh, vil bækkenundersøgelsen afsløre dette på forskellige tidspunkter, og det kan være nødvendigt at operere for at fjerne det blottede net i skeden. Dette kan introducere skævhed i vurderinger på forskellige tidspunkter, men det vil sandsynligvis ikke påvirke det primære sammensatte resultatmål efter 2 år. Baseret på vores tidligere erfaring med BSSVF-M, forventer efterforskerne, at afblændingskomplikationer er mindre end 5 % af den samlede prøve. Den primære kirurg, der behandler komplikationer og behov for reoperation, er ikke involveret i vurderinger af bækkenundersøgelser. De fleste komplikationer vil blive korrigeret med 2 år, så den blindede bedømmer ved 2 år vil ikke være i stand til at identificere gruppeopgaven.

Prøvestørrelse:

179 kvinder/gruppe (358 i alt). Vores vestcanadiske undersøgelse af 50 kirurger viste, at den mindste klinisk relevante forskel for at ændre kirurgisk praksis ville være en absolut ændring på 14 %. Andelen af ​​succes i kontrol-SSLS-gruppen var 60,5 % i OPTIMAL-studiet, og succesraten med BSSVF-M var 77 % i vores etårige pilotstudie. Vores pilotundersøgelse var lille og designet til at informere om en effektberegning for en RCT; den undersøgte ikke langsigtede resultater, omkostningseffektivitet eller KT-strategier. Undersøgelser af mesh vs suturer i kirurgi for urininkontinens indikerer, at mesh er mere vellykket, holdbart og omkostningseffektivt end suturer, derfor forventer efterforskerne lignende resultater for POP, med vedvarende holdbarhed af mesh over tid. Vores primære analytiske strategi, efter eksemplet med OPTIMAL-studiet, vil kun omfatte patienter, der kommer til 2-års opfølgning, eller som fejlede ved den sidste opfølgning. Patienter, der ikke kommer til deres 2-års opfølgning, men som var svigt ved sidste opfølgning, vil blive regnet som fejl. Prøvestørrelsen blev bestemt baseret på en to-prøvetest af uafhængige proportioner, ved brug af to-sidet µ=0,05, forventede succesrige udfaldsrater på 60 og 75 %, effekt=80 % og gav 152 patienter/gruppe. For at tage højde for et estimeret tab på 15 % til opfølgning (patienter, der aldrig havde et opfølgningsbesøg, eller som blev anset for at være vellykket ved deres sidste opfølgning), i lighed med OPTIMAL-studiet, blev vores stikprøvestørrelse øget til 179 pr. gruppe .

Tildeling:

Tilfældig tildeling sker via et webbaseret tildelingssystem. En statistiker vil generere en liste over tilfældige tildelinger, stratificeret af kirurgen og ved hjælp af permuterede blokke i tilfældig størrelse for at forhindre skævhed i at gætte den næste behandlingstildeling. Selvom alle kirurger vil være dygtige til begge teknikker, kan forskelle i erfaring påvirke resultaterne. Ved at stratificere efter kirurg sikrer efterforskerne et tilsvarende antal tildelinger til hver behandling på hvert hospital.

Patienter vil blive indskrevet af forskningspersonale på hvert deltagende center. Stedskoordinatoren vil randomisere patienten forud for operationen ved hjælp af det webbaserede tildelingssystem.

Patienterne vil blive blindet for den type procedure, der modtages indtil 2 år efter operationen.

Forskningspersonale, der evaluerer resultaterne ved hvert personligt besøg, vil blive blindet over for den type procedure, deltagerne modtager.

Etik og formidling

Denne protokol og de informerede samtykkeformularer vil blive gennemgået og godkendt af Institutional Review Boards (IRB'er) på hvert deltagende center med hensyn til videnskabeligt indhold og menneskelige emneregler. Deltageruddannelses- og rekrutteringsmaterialerne (og andre efterspurgte dokumenter efter behov) vil også blive gennemgået og godkendt af de etiske bedømmelsesinstanser på hvert deltagende center. Efter den første gennemgang og godkendelse vil de ansvarlige IRB'er gennemgå protokollen mindst en gang om året. Hver samarbejdspartner vil lave sikkerheds- og fremskridtsrapporter til IRB'erne mindst årligt og inden for 3 måneder efter studiets afslutning. Eventuelle ændringer af protokollen vil kræve en formel ændring med hver IRB.

Uddannet forskningspersonale vil introducere forsøget til patienter, som vil få vist undervisningsmateriale vedrørende bækkenorganprolaps og forsøgsinterventionerne. Patienterne vil have en informeret drøftelse med det deltagende personale, som indhenter skriftligt samtykke til deltagelse. Patienterne vil modtage informationsark og en kopi af samtykkeerklæringen.

Alle forsøgsrelaterede oplysninger vil blive opbevaret sikkert i koordineringscentret i Vancouver. Alle deltagerrelaterede oplysninger vil blive opbevaret i aflåste arkivskabe i områder med begrænset adgang. Alle optegnelser, der indeholder navne eller andre personlige identifikatorer, vil blive opbevaret adskilt fra undersøgelsesposter identificeret med kodenummer. Alle lokale databaser vil være sikret med adgangskodebeskyttede adgangssystemer. Deltageres undersøgelsesoplysninger vil ikke blive frigivet uden for undersøgelsen uden skriftlig tilladelse fra deltageren, undtagen hvis det er nødvendigt for overvågning fra regerings- og regulerende myndigheder. For at sikre fortrolighed vil data, der spredes til medlemmer af prøveteamet, blive blindet for enhver identificerende deltagerinformation.