Sammansatta resultat av mesh vs suturtekniker för framfallsreparation: en randomiserad kontrollerad multicenterförsök (COMET)

Bakgrund och motivering:

Bäckenbotten består av muskler, nerver och ett fasciellt nätverk med dynamiska, elastiska stödligament. Bäckenorganframfall (POP) uppstår när kapaciteten att ta emot tryck och stretch överskrids och ökar med förlossning och åldrande. En av fem kvinnor behöver opereras för POP. POP-suspension utförd vaginalt är bland de viktigaste idéerna inom gynekologi under de senaste decennierna, men utredarna vet inte vilken teknik som är bäst. Huvudsökanden har utvecklat en ny operation: bilateral sacrospinous vaginal valv fixering med syntetiska mesh armar (BSSVF-M), som kan vara mer framgångsrik, hållbar och kostnadseffektiv än standard sacrospinous ligament suspension med suturer (SSLS) och kan därmed bli föredrog vaginal POP-operation både nationellt och internationellt. En Cochrane-granskning om kirurgisk hantering av POP drog slutsatsen att "tillräckligt drivna RCTs med blindning av bedömare är brådskande […] de behöver särskilt inkludera kvinnors uppfattningar." OPTIMAL-studien, en stor RCT som jämförde 2 POP-operationer, fastställde en strikt definition av framgång med hjälp av ett sammansatt resultat av objektivt mätt POP, subjektiv förbättring och behovet av en annan behandling för POP-återfall.

Att identifiera det bästa sättet att kirurgiskt avbryta slidan för POP kan göra skillnaden mellan en kvinna som kan njuta av en önskad nivå av fysisk aktivitet på jobbet eller leken, tömma sin tarm och urinblåsa utan bekymmer, ägna sig åt ett normalt sexliv och en kvinna som kan inte utföra dessa grundläggande aktiviteter utan obehag, smärta, oro och skam. Den vaginala metoden för bäckenkirurgi erbjuder mindre smärta, en kortare sjukhusvistelse, en snabbare återhämtning och inga yttre snitt. Men vilken är den säkraste, mest hållbara och mest kostnadseffektiva vaginal POP-operationen? Tidigare operationer har gett oacceptabla komplikationer eller behov av reoperation för POP-recidiv. Ytterligare lidande för kvinnor och oacceptabla sjukvårdskostnader följde. Eftersom seniorer (över 65 år) är den snabbast växande åldersgruppen i Kanada, säger CIHR att forskning om åldrande bör prioriteras. År 2031 uppskattar Statistics Canada att antalet äldre kvinnor kommer att nå 5,1 miljoner eller 24 % av den totala kvinnliga befolkningen. Kvinnor har längre förväntad livslängd än män. Belastningen av POP ökar med åldern; 1 av 2 kvinnor över 80 upplever bäckenbottendysfunktion. För vissa åldrande kvinnor är vaginalkirurgi det enda alternativet på grund av samsjukligheter som utesluter mer invasiva eller längre öppna bukoperationer. För närvarande finns det verklig klinisk jämvikt mellan BSSVF-M och SSLS. Vår nya mesh-insättningsteknik, BSSVF-M, erbjuder fördelarna med liten storlek, djup, spänningsfri och skräddarsydd för individuell anatomi. Detta säkerställer mittlinjens återställande av vaginalaxeln och bibehåller flexibiliteten för normal urinblåsa, tarm och sexuell funktion. Spänningsfri insättning av BSSVF-M är en viktig skillnad med SSLS, som drar slidan hårt mot ligament, vilket orsakar smärta eller återkomst av POP efter SSLS. Kirurgisk innovation är viktig men antagandet av nya procedurer kräver tillförlitliga bevis som skaffats genom ett rigoröst paradigm för innovation, utveckling, utforskning, bedömning, långtidsstudier (IDEAL).

Utredarna har studerat BSSVF-M under de senaste 9 åren. Den initiala utvecklingen inkluderade en magnetisk resonanstomografistudie som etablerade återställande av bäckens anatomi jämförbar med normal. En explorativ prospektiv kohortstudie följde, som visade att BSSVF-M är säker, lätt att lära ut till andra kirurger och framgångsrik hos 77 % av kvinnorna efter ett år, med OPTIMAL sammansatt resultat. Detta är överlägset de rapporterade 60 % framgångarna för SSLS och informerade vår effektberäkning för den föreslagna RCT. En informell undersökning av 50 Western Society for Pelvic Medicine-kirurger visade att en genomsnittlig ökning på 14 % av framgången med sammansatta resultat skulle vara tillräcklig för att anta en ny vaginal suspensionsteknik. Utredarna befinner sig nu i det IDEAL-utvärderingsstadiet, där vår nya teknik kräver en RCT innan omfattande adoption. Resultaten av denna studie kommer direkt att informera kirurger om huruvida mesh ska användas för vaginal reparation av POP och hur man ska ge råd till patienter. Denna studie inkluderar kunskapsöversättning för kvinnor för att förstå bäckenbottensymtom, relaterad tillståndsspecifik livskvalitet, sexuell hälsa och kroppsuppfattning efter två vaginalkirurgiska ingrepp. En rigorös kostnadseffektivitetsanalys kommer att informera olika intressenter och beslutsfattare om kostnadseffektivitet.

Huvudmål:

Att jämföra BSSVF-M vs. SSLS via OPTIMAL sammansatt resultatmått vid 2 år.

Sekundära mål:

För att fastställa tillståndsspecifika urin-, tarm- och POP-symtom, livskvalitet, nystartad bäckensmärta, könsspecifik kroppsuppfattning, sexualitet, global förbättring, biverkningar, omoperationer och hälsonytta upp till 2 år efter BSSVF-M vs. SSLS . Validerade frågeformulär och biverkningsscheman kommer att användas. En Markov-modell kommer att uppskatta 10-åriga hälsofördelar och kostnader för operation.

Interventioner:

Patienter > 19 år, symtomatisk POP (stadium 1-4) randomiserade till BSSVF-M eller SSLS. Båda operationerna utförs genom samma vaginalsnitt. BSSVF-M använder bilaterala syntetiska polypropennätarmar för stöd av slidväggen och SSLS använder två syntetiska suturer fästa uni- eller bilateralt. Eftersom båda utförs genom samma snitt, kommer kvinnor inte att känna till deras behandling. Grupptilldelning kommer att förbli blind under provperiodens slut. Kirurger kommer att få grupptilldelning omedelbart före operationen. För att minska partiskheten kommer forskare som utför bäckenundersökningar för att utvärdera det primära resultatet att vara blinda för typen av ingrepp. Patienterna kommer att ses och undersökas 6 veckor, 1 år och 2 år efter operationen. De kommer att fylla i frågeformulär. 6 månader efter operationen kommer de att få ett telefonsamtal och fylla i ett frågeformulär för hälsovårdsändamål.

Rekrytering/tidslinje:

Utredarna räknar med att rekrytera över 2,5 år (hösten 2016-våren 2019). Den totala tidslinjen för försöket är 5 år, för att säkerställa uppföljning av alla rekryterade kvinnor i 2 år efter operation. Huvudcentret i Vancouver (2 kirurger) har åtagit sig att rekrytera 1-2 patienter per vecka eller 130 totalt. Edmonton (1 kirurg), Calgary (1 kirurg) och Montreal (2 kirurger) skulle rekrytera 76 patienter vardera. Baserat på tidigare erfarenheter av pilotstudien av BSSVF-M och OPTIMAL, räknar utredarna med att cirka 90 % av de inbjudna kvinnorna kommer att ställa upp som frivilliga och 5 % av dem kommer att ändra uppfattning om deltagande vid baslinjen. Med tanke på att NPA utför 4 till 8 vaginala operationer för POP per månad, räknar utredarna inte med några rekryteringsutmaningar. Baserat på kirurgiska volymer och engagemang för forskning bör de andra platserna också nå mål. Alla kirurger är experter på vaginal kirurgi för POP (inklusive SSLS) och alla utom en har utfört BSSVF-M. De erbjuder för närvarande inte BSSVF-M utanför forskningsstudier. Enligt nationella behörighetsorganisationer och vår kirurgiska undersökning kräver kirurger minst 5 och i genomsnitt 8 procedurer för att bli bekanta med en ny vaginal POP-teknik. Assistans med 8 fall kommer att ges till kirurgen som är outbildad för att utföra BSSVF-M. Dessutom kommer videoinstruktioner att tillhandahållas för att standardisera procedurer och material.

Utmaningar/reducering:

Efterlevnadsproblem:

Efterlevnad av uppföljning kan vara ett problem på grund av uppföljningen under 2 år. Patienterna kommer att screenas för framtida efterlevnad vid rekrytering och koordinatorn på varje plats kommer att följa varje patient kvartalsvis under de 2 åren och be om uppdaterad kontaktinformation vid varje tidpunkt.

Förlust för uppföljning:

Utredarna förutser likheter i förlust till uppföljning (15%) till OPTIMAL. För att minska förlusten vid uppföljning kommer utredarna att ersätta patientparkering och resekostnader med ett litet stipendium.

Avblinding av deltagare:

I händelse av komplikationer till följd av antingen operation kan patienter eller bedömare få kännedom om gruppuppgiften. Till exempel, om en patient utvecklar exponering av det vaginala nätet, kommer bäckenundersökningen att avslöja detta vid olika tidpunkter och operation kan behövas för att ta bort nätet som exponeras i slidan. Detta kan införa partiskhet i bedömningar vid olika tidpunkter, men det kommer sannolikt inte att påverka det primära sammansatta utfallsmåttet efter 2 år. Baserat på vår tidigare erfarenhet av BSSVF-M, förutser utredarna att komplikationer som avblindas är mindre än 5 % av det totala provet. Den primärkirurg som hanterar komplikationer och behov av reoperation är inte involverad i bäckenundersökningsbedömningar. De flesta komplikationer kommer att korrigeras med 2 år, så den blinda bedömaren vid 2 år kommer inte att kunna identifiera gruppuppgiften.

Provstorlek:

179 kvinnor/grupp (358 totalt). Vår västkanadensiska undersökning av 50 kirurger visade att den minsta kliniskt relevanta skillnaden för att ändra kirurgisk praxis skulle vara en absolut förändring på 14 %. Andelen framgång i SSLS-kontrollgruppen var 60,5 % i OPTIMAL-studien och framgångsfrekvensen med BSSVF-M var 77 % i vår ettåriga pilotstudie. Vår pilotstudie var liten och utformad för att informera om en effektberäkning för en RCT; den studerade inte långsiktiga resultat, kostnadseffektivitet eller KT-strategier. Studier av mesh vs suturer vid kirurgi för urininkontinens indikerar att mesh är mer framgångsrikt, hållbart och kostnadseffektivt än suturer, därför förväntar utredarna liknande resultat för POP, med bibehållen hållbarhet av mesh över tid. Vår primära analytiska strategi, efter exemplet med OPTIMAL-studien, kommer endast att inkludera patienter som kommer för 2-års uppföljning eller som misslyckades vid den senaste uppföljningen. Patienter som inte kommer till sin 2-årsuppföljning men som misslyckades vid den senaste uppföljningen kommer att räknas som misslyckanden. Provstorleken bestämdes baserat på ett tvåprovstest av oberoende proportioner, med tvåsidigt µ=0,05, förväntade framgångsrika resultatfrekvenser 60 och 75 %, effekt=80 % och gav 152 patienter/grupp. För att svara för uppskattningsvis 15 % förlust för uppföljning (patienter som aldrig hade ett uppföljningsbesök eller som bedömdes vara framgångsrika vid sin senaste uppföljning), i likhet med OPTIMAL-studien, ökades vår urvalsstorlek till 179 per grupp .

Tilldelning:

Slumpmässig tilldelning sker via ett webbaserat tilldelningssystem. En statistiker kommer att generera en lista med slumpmässiga tilldelningar, stratifierade av kirurgen och med hjälp av slumpmässigt stora permuterade block för att förhindra partiskhet i att gissa nästa behandlingstilldelning. Även om alla kirurger kommer att vara skickliga i båda teknikerna, kan skillnader i erfarenhet påverka resultaten. Genom att stratifiera för kirurg säkerställer utredarna liknande antal tilldelningar till varje behandling på varje sjukhus.

Patienterna kommer att registreras av forskarpersonal vid varje deltagande centrum. Platskoordinatorn kommer att randomisera patienten före operationen med hjälp av det webbaserade tilldelningssystemet.

Patienterna kommer att bli blinda för den typ av ingrepp som de fått fram till 2 år efter operationen.

Forskningspersonal som utvärderar resultaten vid varje personligt besök kommer att bli blind för den typ av procedur som deltagarna tar emot.

Etik och spridning

Detta protokoll och formulären för informerat samtycke kommer att granskas och godkännas av de institutionella granskningsnämnderna (IRB) vid varje deltagande centrum med avseende på vetenskapligt innehåll och mänskliga ämnesbestämmelser. Deltagarutbildnings- och rekryteringsmaterialet (och andra begärda dokument vid behov) kommer också att granskas och godkännas av de etiska prövningsorganen vid varje deltagande centrum. Efter första granskning och godkännande kommer de ansvariga IRB:erna att granska protokollet minst en gång per år. Varje samarbetspartner kommer att göra säkerhets- och framstegsrapporter till IRB:erna minst årligen och inom 3 månader efter studiens avslutande. Eventuella ändringar av protokollet kommer att kräva en formell ändring med varje IRB.

Utbildad forskarpersonal kommer att introducera prövningen för patienter som kommer att visas utbildningsmaterial angående framfall av bäckenorgan och prövningsinterventionerna. Patienterna kommer att ha en informerad diskussion med den deltagande personalen som kommer att få skriftligt medgivande för deltagande. Patienterna kommer att få informationsblad och en kopia av samtyckesformuläret.

All rättegångsrelaterad information kommer att lagras säkert på koordineringscentret i Vancouver. All deltagarrelaterad information kommer att lagras i låsta arkivskåp i områden med begränsad åtkomst. Alla poster som innehåller namn eller andra personliga identifierare kommer att lagras separat från studieposter identifierade med kodnummer. Alla lokala databaser kommer att säkras med lösenordsskyddade åtkomstsystem. Deltagarnas studieinformation kommer inte att släppas utanför studien utan skriftligt tillstånd från deltagaren, förutom när det är nödvändigt för övervakning av myndigheter och tillsynsmyndigheter. För att säkerställa konfidentialitet kommer data som sprids till testteammedlemmar att förblindas från all identifierande deltagareinformation.