Samengestelde resultaten van mesh- versus hechtdraadtechnieken voor verzakkingsreparatie: een gerandomiseerde gecontroleerde multicentrische studie (COMET)

Achtergrond en grondgedachte:

De bekkenbodem bestaat uit spieren, zenuwen en een fasciaal netwerk met dynamische, elastische steunbanden. Bekkenorgaanverzakking (POP) treedt op wanneer het vermogen om druk en rek op te vangen wordt overschreden en neemt toe met de bevalling en het ouder worden. Een op de vijf vrouwen heeft een operatie nodig voor POP. POP-suspensie vaginaal uitgevoerd is een van de belangrijkste ideeën in de gynaecologie van de afgelopen decennia, maar de onderzoekers weten niet welke techniek de beste is. De hoofdaanvrager heeft een nieuwe operatie ontwikkeld: bilaterale fixatie van het sacrospinale vaginale gewelf met synthetische gaasarmen (BSSVF-M), die mogelijk succesvoller, duurzamer en kosteneffectiever is dan standaard sacrospinale ligamentophanging met hechtingen (SSLS) en zo de voorkeur vaginale POP chirurgie zowel nationaal als internationaal. Een Cochrane-review over chirurgische behandeling van POP concludeerde dat "voldoende krachtige RCT's met blindering van beoordelaars dringend nodig zijn [...] ze moeten met name de perceptie van vrouwen omvatten." De OPTIMAL-studie, een grote RCT waarin 2 POP-operaties werden vergeleken, stelde een strikte definitie van succes vast met behulp van een samengesteld resultaat van objectief gemeten POP, subjectieve verbetering en de behoefte aan een andere behandeling voor POP-recidief.

Het identificeren van de beste manier om de vagina chirurgisch op te schorten voor POP kan het verschil maken tussen een vrouw die kan genieten van een gewenst niveau van fysieke activiteit op het werk of in haar vrije tijd, haar darmen en blaas zonder zorgen kan ledigen, een normaal seksueel leven kan leiden en een vrouw die kan deze basisactiviteiten niet uitvoeren zonder ongemak, pijn, zorgen en schaamte. De vaginale aanpak bij bekkenchirurgie zorgt voor minder pijn, een korter ziekenhuisverblijf, sneller herstel en geen uitwendige incisies. Wat is echter de veiligste, meest duurzame en meest kosteneffectieve vaginale POP-operatie? Eerdere operaties hebben geleid tot onaanvaardbare complicaties of de noodzaak van heroperatie wegens POP-recidief. Er volgde nog meer leed voor vrouwen en onaanvaardbare kosten voor de gezondheidszorg. Omdat senioren (ouder dan 65 jaar) de snelst groeiende leeftijdsgroep in Canada zijn, stelt het CIHR dat onderzoek naar veroudering prioriteit moet krijgen. Statistieken Canada schat dat het aantal oudere vrouwen tegen 2031 5,1 miljoen of 24% van de totale vrouwelijke bevolking zal bedragen. Vrouwen hebben een langere levensverwachting dan mannen. De last van POP neemt toe met de leeftijd; 1 op de 2 vrouwen boven de 80 heeft last van bekkenbodemdisfunctie. Voor sommige ouder wordende vrouwen is vaginale chirurgie de enige optie vanwege comorbiditeiten die meer invasieve of langdurige open buikoperaties uitsluiten. Momenteel is er echt klinisch evenwicht tussen BSSVF-M en SSLS. Onze nieuwe mesh-inbrengtechniek, BSSVF-M, biedt de voordelen van een klein formaat, diep, spanningsvrij en afgestemd op de individuele anatomie. Dit zorgt voor een middellijnherstel van de vaginale as en behoudt de flexibiliteit voor een normale blaas-, darm- en seksuele functie. Spanningsvrij inbrengen van BSSVF-M is een belangrijk verschil met SSLS, dat de vagina strak tegen de ligamenten trekt, wat pijn veroorzaakt of de terugkeer van POP na SSLS. Chirurgische innovatie is belangrijk, maar voor de invoering van nieuwe procedures is betrouwbaar bewijs nodig dat is verkregen door middel van een rigoureus innovatie-, ontwikkelings-, exploratie-, beoordelings- en langetermijnonderzoeksparadigma (IDEAL).

De onderzoekers hebben de afgelopen 9 jaar BSSVF-M bestudeerd. De eerste ontwikkeling omvatte een onderzoek met magnetische resonantiebeeldvorming waarbij herstel van de bekkenanatomie vergelijkbaar met normaal werd vastgesteld. Een verkennend prospectief cohortonderzoek volgde, waaruit bleek dat BSSVF-M veilig is, gemakkelijk aan te leren aan andere chirurgen en succesvol is bij 77% van de vrouwen na één jaar, met het OPTIMALE samengestelde resultaat. Dit is superieur aan het gerapporteerde succes van 60% van de SSLS en informeerde onze vermogensberekening voor de voorgestelde RCT. Een informeel onderzoek onder 50 chirurgen van de Western Society for Pelvic Medicine gaf aan dat een gemiddelde toename van 14% in het succes van de samengestelde uitkomst voldoende zou zijn om een ​​nieuwe vaginale suspensietechniek toe te passen. De onderzoekers bevinden zich nu in de IDEAL-beoordelingsfase, waar onze nieuwe techniek een RCT rechtvaardigt voordat deze op grote schaal wordt toegepast. De resultaten van deze proef zullen chirurgen rechtstreeks informeren of mesh moet worden gebruikt voor vaginaal herstel van POP en hoe patiënten moeten worden geadviseerd. Deze proef omvat kennisvertaling voor vrouwen om bekkenbodemsymptomen, gerelateerde aandoeningspecifieke kwaliteit van leven, seksuele gezondheid en lichaamsbeeld te begrijpen na twee vaginale chirurgische ingrepen. Een rigoureuze kosteneffectiviteitsanalyse zal verschillende belanghebbenden en beleidsmakers informeren over kosteneffectiviteit.

Hoofddoel:

Om BSSVF-M vs. SSLS te vergelijken via de OPTIMAL samengestelde uitkomstmaat na 2 jaar.

Secundaire doelstellingen:

Voor het bepalen van aandoeningspecifieke urine-, darm- en POP-symptomen, kwaliteit van leven, nieuwe bekkenpijn, geslachtspecifiek lichaamsbeeld, seksualiteit, globale verbetering, bijwerkingen, heroperaties en gezondheidsnut tot 2 jaar na BSSVF-M vs. SSLS . Gevalideerde vragenlijsten en schema's voor ongewenste voorvallen zullen worden gebruikt. Een Markov-model schat de gezondheidsvoordelen en kosten van een operatie over 10 jaar.

Interventies:

Patiënten > 19 jaar, symptomatische POP (stadium 1-4) gerandomiseerd naar BSSVF-M of SSLS. Beide operaties worden uitgevoerd via dezelfde vaginale incisies. BSSVF-M maakt gebruik van bilaterale mesh-armen van synthetisch polypropyleen voor ondersteuning van de vaginale wand en SSLS maakt gebruik van twee synthetische hechtingen die uni- of bilateraal zijn bevestigd. Omdat beide worden uitgevoerd via dezelfde incisie, zullen vrouwen hun behandeling niet kennen. Groepsopdracht blijft geblindeerd tot het einde van de proefperiode. Chirurgen krijgen direct voorafgaand aan de operatie een groepstoewijzing. Om vooringenomenheid te verminderen, zal onderzoekspersoneel dat bekkenonderzoeken uitvoert om de primaire uitkomst te evalueren, blind zijn voor het type procedure. Patiënten worden 6 weken, 1 jaar en 2 jaar na de operatie gezien en onderzocht. Ze vullen vragenlijsten in. Zes maanden na de operatie krijgen ze een telefoontje en vullen ze een vragenlijst in voor gezondheidsdoeleinden.

Werving/Tijdlijn:

De onderzoekers verwachten rekrutering over 2,5 jaar (najaar 2016-lente 2019). De totale tijdlijn voor de proef is 5 jaar, om follow-up van alle aangeworven vrouwen gedurende 2 jaar na de operatie te verzekeren. Het hoofdcentrum in Vancouver (2 chirurgen) zet zich in om 1-2 patiënten per week of 130 in totaal te rekruteren. Edmonton (1 chirurg), Calgary (1 chirurg) en Montreal (2 chirurgen) zouden elk 76 patiënten werven. Gebaseerd op eerdere ervaringen met de pilootstudie van BSSVF-M en OPTIMAL, verwachten de onderzoekers dat ongeveer 90% van de uitgenodigde vrouwen zich vrijwillig zal aanmelden en dat 5% van hen bij aanvang van gedachten zal veranderen over deelname. Aangezien de NPA 4 tot 8 vaginale operaties voor POP per maand uitvoert, verwachten de onderzoekers geen rekruteringsproblemen. Op basis van chirurgische volumes en inzet voor onderzoek zouden de andere sites ook hun doelstellingen moeten behalen. Alle chirurgen zijn experts in vaginale chirurgie voor POP (inclusief SSLS) en op één na hebben ze allemaal BSSVF-M uitgevoerd. Ze bieden momenteel geen BSSVF-M aan buiten onderzoeksstudies. Volgens nationale erkenningsorganisaties en ons chirurgisch onderzoek hebben chirurgen minimaal 5 en gemiddeld 8 procedures nodig om vertrouwd te raken met een nieuwe vaginale POP-techniek. Bij 8 casussen wordt assistentie verleend aan de chirurg die niet is opgeleid om BSSVF-M uit te voeren. Daarnaast wordt er video-instructie gegeven om de procedure en materialen te standaardiseren.

Uitdagingen/mitigatie:

Nalevingsproblemen:

Naleving van de follow-up kan een probleem zijn vanwege de follow-up gedurende 2 jaar. Patiënten zullen bij rekrutering worden gescreend op toekomstige naleving en de coördinator op elke locatie zal elke patiënt gedurende de 2 jaar elk kwartaal volgen en op elk tijdstip om bijgewerkte contactgegevens vragen.

Verlies aan follow-up:

De onderzoekers verwachten overeenkomsten in verlies voor follow-up (15%) met OPTIMAL. Om verlies voor follow-up te beperken, vergoeden de onderzoekers de parkeer- en reiskosten van de patiënt met een kleine vergoeding.

Deblindering van deelnemers:

In het geval van complicaties als gevolg van een operatie, kunnen patiënten of beoordelaars zich bewust worden van de groepsopdracht. Als een patiënt bijvoorbeeld het vaginale gaas blootlegt, zal het bekkenonderzoek dit op verschillende tijdstippen aan het licht brengen en kan een operatie nodig zijn om het gaas in de vagina te verwijderen. Dit kan vertekening introduceren in beoordelingen op verschillende tijdstippen, maar het zal waarschijnlijk geen invloed hebben op de primaire samengestelde uitkomstmaat na 2 jaar. Op basis van onze eerdere ervaring met BSSVF-M verwachten de onderzoekers dat ontblindingscomplicaties minder dan 5% van de totale steekproef zullen zijn. De primaire chirurg die zich bezighoudt met complicaties en de noodzaak van heroperatie is niet betrokken bij de beoordelingen van het bekkenonderzoek. De meeste complicaties zullen na 2 jaar worden gecorrigeerd, dus de geblindeerde beoordelaar na 2 jaar zal de groepsopdracht niet kunnen identificeren.

Steekproefgrootte:

179 vrouwen/groep (358 totaal). Ons West-Canadese onderzoek onder 50 chirurgen gaf aan dat het kleinste klinisch relevante verschil om de chirurgische praktijk te veranderen een absolute verandering van 14% zou zijn. Het succespercentage in de SSLS-controlegroep was 60,5% in de OPTIMAL-studie en het slagingspercentage met BSSVF-M was 77% in onze eenjarige pilotstudie. Onze pilotstudie was klein en ontworpen om een ​​powerberekening voor een RCT te maken; het bestudeerde geen langetermijnresultaten, kosteneffectiviteit of KT-strategieën. Studies van mesh versus hechtingen bij chirurgie voor urine-incontinentie geven aan dat mesh succesvoller, duurzamer en kosteneffectiever is dan hechtingen. Daarom verwachten de onderzoekers vergelijkbare resultaten voor POP, met duurzame duurzaamheid van mesh in de loop van de tijd. Onze primaire analytische strategie, in navolging van het voorbeeld van de OPTIMAL-studie, omvat alleen patiënten die voor een follow-up van 2 jaar komen of die bij de laatste follow-up faalden. Patiënten die niet naar hun 2-jarige follow-up komen, maar die bij de laatste follow-up faalden, worden als mislukkelingen geteld. De steekproefomvang werd bepaald op basis van een test met twee steekproeven van onafhankelijke proporties, met behulp van tweezijdige µ=0,05, verwachte succesvolle uitkomstpercentages 60 en 75%, power=80% en leverde 152 patiënten/groep op. Om rekening te houden met een geschat verlies van 15% voor follow-up (patiënten die nooit een vervolgbezoek hebben gehad of die succesvol werden geacht bij hun laatste follow-up), vergelijkbaar met de OPTIMAL-studie, werd onze steekproefomvang verhoogd tot 179 per groep .

Toewijzing:

Willekeurige toewijzing vindt plaats via een webgebaseerd toewijzingssysteem. Een statisticus genereert een lijst met willekeurige toewijzingen, gestratificeerd per chirurg en met behulp van gepermuteerde blokken van willekeurige grootte om vertekening te voorkomen bij het raden van de volgende behandelingstoewijzing. Hoewel alle chirurgen bekwaam zullen zijn in beide technieken, kunnen verschillen in ervaring de resultaten beïnvloeden. Door te stratificeren voor chirurg, zorgen de onderzoekers voor een vergelijkbaar aantal toewijzingen aan elke behandeling in elk ziekenhuis.

Patiënten zullen worden ingeschreven door onderzoekspersoneel in elk deelnemend centrum. De locatiecoördinator zal de patiënt voorafgaand aan de operatie randomiseren met behulp van het webgebaseerde toewijzingssysteem.

Patiënten zullen tot 2 jaar na de operatie geblindeerd zijn voor het type procedure dat ze hebben ondergaan.

Onderzoekspersoneel dat de resultaten bij elk persoonlijk bezoek evalueert, zal blind zijn voor het type procedure dat de deelnemers ontvangen.

Ethiek en verspreiding

Dit protocol en de formulieren voor geïnformeerde toestemming zullen worden beoordeeld en goedgekeurd door de Institutional Review Boards (IRB's) in elk deelnemend centrum met betrekking tot wetenschappelijke inhoud en voorschriften voor mensen. Het opleidings- en wervingsmateriaal voor deelnemers (en indien nodig andere gevraagde documenten) zullen ook worden beoordeeld en goedgekeurd door de ethische beoordelingsinstanties in elk deelnemend centrum. Na de eerste beoordeling en goedkeuring zullen de verantwoordelijke IRB's het protocol ten minste eenmaal per jaar beoordelen. Elke medewerker zal ten minste jaarlijks en binnen 3 maanden na beëindiging van de studie veiligheids- en voortgangsrapporten aan de IRB's verstrekken. Elke wijziging van het protocol vereist een formele wijziging bij elke IRB.

Getraind onderzoekspersoneel zal de proef introduceren bij patiënten die educatief materiaal te zien krijgen over bekkenorgaanverzakking en de proefinterventies. Patiënten zullen een geïnformeerd gesprek hebben met het deelnemende personeel dat schriftelijke toestemming voor deelname zal verkrijgen. Patiënten ontvangen informatiebladen en een kopie van het toestemmingsformulier.

Alle onderzoeksgerelateerde informatie wordt veilig opgeslagen in het coördinatiecentrum in Vancouver. Alle deelnemersgerelateerde informatie wordt opgeslagen in afgesloten archiefkasten in gebieden met beperkte toegang. Alle dossiers die namen of andere persoonlijke identificatoren bevatten, zullen gescheiden worden opgeslagen van onderzoeksverslagen geïdentificeerd door codenummer. Alle lokale databases worden beveiligd met toegangssystemen die met een wachtwoord zijn beveiligd. De onderzoeksinformatie van de deelnemers zal niet buiten het onderzoek worden vrijgegeven zonder de schriftelijke toestemming van de deelnemer, behalve indien nodig voor toezicht door de overheid en regelgevende instanties. Om de vertrouwelijkheid te waarborgen, zullen de gegevens die worden verspreid onder de leden van het proefteam, worden verblind voor identificerende deelnemersinformatie.