胎児左心低形成症に対する母体酸素の試験 (P-RCT-MHO)

先天性欠損症は、米国における乳児死亡率の主な原因であり、先天性心疾患は、先天性欠損症に関連する乳児死亡率の主な原因です。 進歩にもかかわらず、左心低形成 (LHH) に関連する状態は最も深刻であり、脳の成熟の遅延を含む、この全体的な死亡率と罹患率に大きく寄与しています。

左心低形成 (LHH) を伴う状態は、最も深刻な状態の 1 つであり、この全体的な死亡率に大きく寄与しています。 後遺症は死亡率に限定されません。LHH の生存者では再発性介入や神経発達障害が非常に多いからです。 過去 15 年間、胎児心臓インターベンション (FCI) は、これらの子供のための新しい治療法として導入されています。 子宮内で病気の進行を止め、将来の手術の複雑さを回避または軽減する可能性は非常に魅力的です。 現在の FCI は侵襲性が高く、介入の有効性、リスク、および基準に関する限定的で物議を醸すデータがあります。 新生児介入を必要とする LHH の胎児のグループもあり、これには単心室緩和が含まれる可能性がありますが、現在の FCI の候補ではありません。

研究者らは、パイロット研究デザインを使用して、LHH を伴う胎児の左心成長を改善するための新しい非侵襲的 FCI を評価する予定です。 介入は、MHを受けていない被験者と比較して、妊娠中の被験者（母体の過酸素化、MH）に提供される酸素補給の慢性的な投与です。 現在、左側の疾患には 2 つの FCI が利用できますが、どちらも侵襲的であり、重大なリスクを伴います。 介入には、大動脈弁狭窄症に対する大動脈弁形成術、および心房中隔が拘束されているか無傷の左心低形成症候群に対する心房中隔形成術/ステント留置術が含まれます。 これらの手順には多大な熱意がありますが、介入の有効性、リスク、および選択基準に関する限定的で物議を醸すデータがあります。

明らかな大動脈弁狭窄症ではなく、複数の左心構造の形成不全である LHH 患者の別のグループもあります。 これらの患者はほぼ例外なく、単心室緩和を含む可能性のある新生児介入を必要としますが、現在利用可能な胎児介入の候補ではありません。 これは、私たちがターゲットにする予定の胎児の集団です。 左心閉塞の病因は不明ですが、一般的な経路は子宮内の左心構造への血流の減少であると考えられています。 仮定される病因には、異常または制限された PFO 流量、僧帽弁心房中隔動脈瘤を通過する流量の減少、大動脈弁異常による低大動脈流量、心室中隔欠損の存在、または大動脈下狭窄が含まれます。 胎児では、酸素とグルコース濃度が最も高い母体の血液が臍帯を介して送達され、静脈管を介して右心房に移動し、そこで大部分が卵円孔を通過して左心室に移動します。 その血液のほとんどは、発達中の脳を灌流するために使用されます。 正常な胎児の心臓では、左心臓の出力の約 10% が大脳循環に移動するのではなく、大動脈峡部を通過し、下半身を灌流する血液と合流します。 胎児の肺を通る血流量が少ないのは、肺血管抵抗が高いためです。 胎児の肺循環は、肺動脈の酸素飽和度と張力の小さな変化に非常に敏感です。 酸素レベルの変化に対する肺血管の反応は妊娠期間に大きく関係しており、この感度は胎児の妊娠期間が進むにつれて劇的に増加します。

ヒツジ胎児とヒト胎児の両方で、妊娠中の母親に酸素を補給すると、胎児の肺血流が増加する証拠があり、この反応は妊娠後期により顕著になることが示されています。 この肺血流の増加により、左心房への血流が増加し、場合によっては左心室や大動脈を横切る血流が増加します。

2013 年 1 月から 2014 年 3 月まで、研究者らは大動脈弁輪と僧帽弁輪を組み合わせた z スコア (AMZ) が -4.5 未満であると定義された LHH を持つ胎児の母親を対象に、CMH のパイロット実行可能性調査を実施しました。 研究者は、成長の可能性がまだ存在する左心構造の中等度から重度の低形成を伴う妊娠を募集しました。したがって、胎児低形成性左心症候群または重度の大動脈弁狭窄症を伴う妊娠は除外されました。 候補者は次のように挑戦されました: 室内空気での完全な胎児心エコー検査の後、8 LPM 100% FiO2 での母体の過酸素化の 10 分間後に、ドップラー スキャンが繰り返されました。 レスポンダー (大動脈/合計心拍出量が 10% 以上増加した胎児) には、登録が提供されました。 9 つの妊娠が登録されました。 慢性 MH は、出産まで 1 日最低 8 時間の酸素で構成されていました。 登録された妊娠は、2013 年 1 月から 2014 年 3 月まで私たちの施設で世話をされ、胎児 LHH が CMH を受けていないレトロスペクティブ コントロールと比較されました (合計 9)。 大動脈輪と僧帽弁輪の成長率は、縦方向の回帰を使用してグループ間で比較されました。

すべての母親が CMH に耐え、重大な母体または胎児の合併症はありませんでした。 母体の急性過酸素化後の大動脈流量の平均増加率は 35.3% (範囲 18.1 ～ 47.9%) でした。 毎日の平均 CMH 時間 = 10 (範囲 6.5 ～ 14.6)。 僧帽弁輪の成長は、CMH 対 コントロールの 0.14 mm/週と比較して、0.19 mm/週でした (p=0.33)。 大動脈輪の成長は、CMH 対コントロールでの 0.13 mm/週と比較して、0.14 mm/週でした (p=0.75)。 毎日 9 CMH 時間以上は、介入胎児の大動脈弁輪のより良い成長と関連していました (0.16 mm/週 vs. 0.08 mm/週、p=0.014)。 このパイロット研究では、CMH は安全で実行可能であるように見えますが、研究された送達方法と酸素の投与量を考えると、環状成長の効果の推定値は小さかった.

これらの調査結果を考慮して、研究者は、CMH 療法を胎児 LHH に対する低リスクの介入としてさらに調査する必要があると判断しました。 現在の研究デザインはパイロットの非盲検試験であり、以下に示すように酸素の経路と投与量が変更されています。

目的と目的 研究者は、左心低形成 (LHH) の胎児の母親に対する継続的な酸素補給 (母体過酸素化または MH) の新しい胎児心臓介入を調査するパイロット試験を実施することを目指しています。 急性 MH では、胎児の肺血流が増加し、左心房、左心室、および大動脈全体への血流が増加するという証拠があることが示されています。 これらの研究には対照患者は含まれていませんでしたが、低形成左心構造を有する胎児の慢性 MH (CMH) が左心の成長を改善する可能性があるという証拠があります。 CMH はまた、LHH を有する胎児における二次的な異常な脳血液送達とその結果としての胎児の脳の成熟不良であると考えられる出生前の脳の変化を軽減する可能性があります。

パイロット研究では、研究者は 12 人の母親の CMH を CMH のない母親と比較して、より大規模な多施設無作為化対照試験 (RCT) 試験の効果推定値を決定する予定です。 チームは、9 人の母親が CMH 療法を受けた実現可能性のパイロットを完了しました。 重大な母体または胎児の合併症はなく、結果は有望でしたが、効果の推定値は小さく、対照は遡及的であり、無作為化されていなかったため、効果の解釈可能性が制限されていました.

目的 1: 左心低形成の胎児の母親における CMH 療法が、CMH 療法を受けていない母親の胎児と比較して、胎児の僧帽弁および大動脈弁輪のより速い成長をもたらすかどうかを判断すること。 方法とアプローチ: 募集には、LHH の胎児の母親が含まれます。 登録者は、1 日 24 時間、4 LPM フロー 40% FiO2 酸素または室内空気の鼻カニューレを装着します。 胎児は、出産まで心エコー検査で追跡され、出生時に心エコー検査を受け、臨床的に示されるようにさらにケアされます。 縦方向の回帰を使用して、CMH グループと非 CMH グループの左側弁輪寸法の変化率を比較します。

目的 2: 左心低形成の胎児の母親における CMH 療法が、CMH を受けていない母親の胎児と比較して、新生児の脳の成熟度を高めるかどうかを判断すること。 方法とアプローチ: 募集、登録、および介入は、同じ患者であるため、上で説明したものと同じです。 この目的のために、よく知られている成熟スコアによって定義されるように、新生児脳磁気共鳴画像法を使用して、MH に曝露した胎児と CMH を曝露しなかった胎児の脳の成熟度を比較します。

胎児の CMH LHH は、非侵襲的で安価であり、どこでも入手できるため、先天性心疾患の分野に大きな影響を与える可能性があります。 米国とカナダの他の機関は、パイロットが肯定的な結果を示唆した場合、多施設RCTに参加する熱意を示しています.