Ensayo de oxígeno materno para la hipoplasia del corazón izquierdo fetal (P-RCT-MHO)

Los defectos congénitos son la principal causa de mortalidad infantil en los Estados Unidos, y las cardiopatías congénitas son la principal causa de mortalidad infantil relacionada con defectos congénitos. A pesar de los avances, las condiciones relacionadas con la hipoplasia del corazón izquierdo (LHH) son las más graves y contribuyen significativamente a esta mortalidad general, así como a la morbilidad, incluido el retraso en la maduración cerebral.

Las condiciones que involucran hipoplasia del corazón izquierdo (LHH) se encuentran entre las más graves y contribuyen significativamente a esta mortalidad general. Las secuelas no se limitan a la mortalidad, ya que las intervenciones recurrentes y los resultados deficientes del desarrollo neurológico son muy frecuentes entre los sobrevivientes con LHH. Durante los últimos 15 años, la intervención cardíaca fetal (ICF) se ha introducido como un tratamiento novedoso para estos niños. El potencial para detener la progresión de la enfermedad en el útero y evitar o reducir la complejidad de futuras cirugías es muy atractivo. La FCI actual es altamente invasiva y hay datos limitados y controvertidos relacionados con la eficacia, el riesgo y los criterios de intervención. También hay un grupo de fetos con LHH que requieren intervención neonatal, que puede incluir paliación de ventrículo único, pero no son candidatos para la FCI actual.

Los investigadores tienen la intención de utilizar un diseño de estudio piloto para evaluar una nueva FCI no invasiva para mejorar el crecimiento del corazón izquierdo en el feto con LHH. La intervención será la administración crónica de oxígeno suplementario a las embarazadas (hiperoxigenación materna, HM) en comparación con las que no se someten a HM. Actualmente, hay dos FCI disponibles para la enfermedad del lado izquierdo, los cuales son invasivos y conllevan un riesgo significativo. Las intervenciones incluyen valvuloplastia aórtica para la estenosis aórtica y septoplastia auricular/colocación de stent para el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico con tabique auricular restrictivo o intacto. Si bien existe un gran entusiasmo por estos procedimientos, existen datos limitados y controvertidos relacionados con la eficacia, el riesgo y los criterios de inclusión para la intervención.

También hay otro grupo de pacientes con LHH sin estenosis aórtica franca pero con hipoplasia de múltiples estructuras del corazón izquierdo. Si bien estos pacientes requieren casi universalmente una intervención neonatal que puede incluir la paliación del ventrículo único, no son candidatos para las intervenciones fetales actualmente disponibles. Esta es la población de fetos a la que pretendemos apuntar. Se desconocen las etiologías de la obstrucción del corazón izquierdo, aunque se cree que la vía común es la disminución del flujo sanguíneo a las estructuras del corazón izquierdo en el útero. Las etiologías hipotéticas incluyen flujo PFO anormal o restringido, flujo reducido a través del aneurisma del tabique auricular de la válvula mitral, flujo aórtico bajo debido a anomalías de la válvula aórtica, presencia de un defecto del tabique ventricular o estrechamiento subaórtico. En el feto, la sangre materna con la concentración más alta de oxígeno y glucosa se administra a través del cordón umbilical y viaja a través del conducto venoso hacia la aurícula derecha, donde la mayoría cruza el foramen oval y pasa al corazón izquierdo. La mayor parte de esa sangre se usa para perfundir el cerebro en desarrollo. En el corazón fetal normal, alrededor del 10% del gasto del corazón izquierdo, en lugar de viajar a la circulación cerebral, pasa a través del istmo aórtico y se une a la sangre que perfundirá la parte inferior del cuerpo. El bajo volumen de flujo sanguíneo a través de los pulmones fetales se debe a la alta resistencia vascular pulmonar. La circulación pulmonar fetal es muy sensible a pequeños cambios en la saturación y tensión de oxígeno arterial pulmonar. Las respuestas vasculares pulmonares a los cambios en los niveles de oxígeno están muy relacionadas con la edad gestacional y esta sensibilidad aumenta dramáticamente con el avance de la edad gestacional en el feto.

Se ha demostrado tanto en fetos ovinos como humanos que cuando se proporciona oxígeno suplementario a madres grávidas, hay evidencia de un aumento en el flujo sanguíneo pulmonar fetal, y esta respuesta se vuelve más pronunciada al final de la gestación. Este aumento en el flujo sanguíneo pulmonar da como resultado un mayor flujo sanguíneo a la aurícula izquierda y, potencialmente, al ventrículo izquierdo ya través de la aorta.

Desde enero de 2013 hasta marzo de 2014, los investigadores realizaron un estudio piloto de viabilidad de CMH en madres de fetos con LHH definida como una puntuación z combinada de los anillos de las válvulas aórtica y mitral (AMZ) inferior a -4,5. Los investigadores reclutaron grávidas con hipoplasia de moderada a grave de las estructuras del lado izquierdo del corazón en las que aún existía potencial de crecimiento; por lo tanto, se excluyeron las embarazadas con síndrome del corazón izquierdo fetal hipoplásico o estenosis aórtica severa. Los candidatos fueron desafiados de la siguiente manera: después de un ecocardiograma fetal completo en aire ambiente, las exploraciones Doppler se repitieron después de 10 minutos de hiperoxigenación materna a 8 LPM 100% FiO2. Se ofreció la inscripción a los respondedores (fetos con más del 10 % de aumento en el gasto cardíaco aórtico/combinado). Se inscribieron nueve grávidas. La HM crónica consistió en un mínimo de 8 horas diarias de oxígeno hasta el parto. Las grávidas inscritas se compararon con controles retrospectivos, todos atendidos en nuestra institución desde enero de 2013 hasta marzo de 2014 con LHH fetal que no se sometió a CMH (9 en total). La tasa de crecimiento de los anillos aórtico y mitral se comparó entre los grupos mediante regresión longitudinal.

Todas las madres toleraron CMH y no hubo complicaciones maternas o fetales significativas. El aumento medio en el porcentaje de flujo aórtico después de la hiperoxigenación materna aguda fue del 35,3% (rango 18,1-47,9%). Horas CMH diarias medias = 10 (rango 6,5-14,6). El crecimiento anular mitral fue de 0,19 mm/semana en comparación con 0,14 mm/semana en CMH frente a los controles (p = 0,33). El crecimiento anular aórtico fue de 0,14 mm/semana en comparación con 0,13 mm/semana en CMH frente a los controles (p = 0,75). Más de 9 horas diarias de CMH se asoció con un mejor crecimiento del anillo aórtico en los fetos de intervención (0,16 mm/semana frente a 0,08 mm/semana, p=0,014). En este estudio piloto, la CMH parece segura y factible, aunque las estimaciones del efecto del crecimiento anular fueron pequeñas dado el método de administración y la dosis de oxígeno estudiados.

Dados estos hallazgos, los investigadores determinaron que la terapia con CMH debe investigarse más a fondo como una intervención de bajo riesgo para la LHH fetal. El diseño del estudio actual es un ensayo piloto abierto, con un cambio en la ruta y la dosis de oxígeno, como se ilustra a continuación.

Propósito y objetivos El objetivo de los investigadores es realizar un ensayo piloto para investigar la nueva intervención cardíaca fetal de oxígeno suplementario continuo (hiperoxigenación materna o HM) para madres de fetos con hipoplasia del corazón izquierdo (LHH). Se ha demostrado que con la HM aguda, existe evidencia de un aumento en el flujo sanguíneo pulmonar fetal que da como resultado un mayor flujo sanguíneo hacia la aurícula izquierda, el ventrículo izquierdo y a través de la aorta. Existe evidencia de que la HM crónica (CMH) en fetos con estructuras hipoplásicas del lado izquierdo del corazón puede mejorar el crecimiento del lado izquierdo del corazón, aunque estos estudios no incluyeron pacientes de control. CMH también tiene el potencial de atenuar los cambios cerebrales prenatales que se cree que son un suministro de sangre cerebral anormal secundario en fetos con LHH y la maduración deficiente resultante del cerebro fetal.

Para el estudio piloto, los investigadores tienen la intención de comparar CMH con aquellos sin CMH en 12 madres para determinar las estimaciones del efecto para un ensayo de control aleatorio (ECA) multicéntrico más grande. El equipo ha completado un piloto de viabilidad en el que 9 madres recibieron terapia CMH. Si bien no hubo complicaciones maternas o fetales significativas y los resultados fueron prometedores, las estimaciones del efecto fueron pequeñas y los controles fueron solo retrospectivos y no aleatorios, lo que limitó la interpretación del efecto.

Objetivo 1: Determinar si la terapia con CMH en madres de fetos con hipoplasia del corazón izquierdo da como resultado un crecimiento más rápido de los anillos mitral y aórtico fetales en comparación con los fetos de madres sin terapia con CMH. Métodos y enfoque: El reclutamiento incluirá madres de fetos con LHH. Los afiliados usarán una cánula nasal con un flujo de 4 LPM, oxígeno FiO2 al 40 % o aire ambiente durante las 24 horas del día. Se hará un seguimiento de los fetos con ecocardiografía hasta el parto, cuando se les hará un ecocardiograma al nacer y se les brindará atención adicional según esté clínicamente indicado. Se compararán las tasas de cambio en las dimensiones anulares de la válvula del lado izquierdo en el grupo CMH frente al no CMH, mediante regresión longitudinal.

Objetivo 2: Determinar si la terapia con CMH en madres de fetos con hipoplasia del corazón izquierdo da como resultado una mayor madurez cerebral neonatal en comparación con los fetos de madres que no reciben CMH. Métodos y enfoque: el reclutamiento, la inscripción y la intervención son idénticos a los descritos anteriormente, ya que serán los mismos pacientes. Para este objetivo, se comparará la madurez cerebral en fetos expuestos a MH versus no CMH utilizando imágenes de resonancia magnética cerebral neonatal, según lo definido por una puntuación de maduración bien conocida.

La CMH para la LHH fetal tiene el potencial de tener un gran impacto en el campo de las cardiopatías congénitas, ya que no es invasiva, es económica y está disponible universalmente. Otras instituciones en los Estados Unidos y Canadá han demostrado entusiasmo por unirse a un RCT multicéntrico si el piloto sugiere resultados positivos.