Prova dell'ossigeno materno per l'ipoplasia fetale del cuore sinistro (P-RCT-MHO)

I difetti alla nascita sono la principale causa di mortalità infantile negli Stati Uniti e le cardiopatie congenite sono la principale causa di mortalità infantile correlata a difetti alla nascita. Nonostante i progressi, le condizioni correlate all'ipoplasia del cuore sinistro (LHH) sono le più gravi e contribuiscono in modo significativo a questa mortalità complessiva e alla morbilità, inclusa la ritardata maturazione cerebrale.

Le condizioni che coinvolgono l'ipoplasia del cuore sinistro (LHH) sono tra le più gravi e contribuiscono in modo significativo a questa mortalità complessiva. Le sequele non sono limitate alla mortalità, poiché gli interventi ricorrenti e gli esiti compromessi dello sviluppo neurologico sono altamente prevalenti tra i sopravvissuti con LHH. Negli ultimi 15 anni, l'intervento cardiaco fetale (FCI) è stato introdotto come nuovo trattamento per questi bambini. Il potenziale per arrestare la progressione della malattia in utero e per evitare o ridurre la complessità della chirurgia futura è molto allettante. L'attuale FCI è altamente invasiva e vi sono dati limitati e controversi relativi all'efficacia, al rischio e ai criteri di intervento. C'è anche un gruppo di feti con LHH che richiedono un intervento neonatale, che può includere la palliazione del ventricolo singolo, ma non sono candidati per l'attuale FCI.

I ricercatori intendono utilizzare un progetto di studio pilota per valutare una nuova FCI non invasiva per migliorare la crescita del cuore sinistro nel feto con LHH. L'intervento sarà la somministrazione cronica di ossigeno supplementare fornito ai soggetti in gravidanza (iperossigenazione materna, MH) rispetto ai soggetti non sottoposti a MH. Attualmente, sono disponibili due FCI per la malattia del lato sinistro, entrambe invasive e comportano un rischio significativo. Gli interventi comprendono la valvuloplastica aortica per la stenosi aortica e la settoplastica/stenting atriale per la sindrome del cuore sinistro ipoplasico con setto atriale restrittivo o intatto. Mentre c'è un enorme entusiasmo per queste procedure, ci sono dati limitati e controversi relativi all'efficacia, al rischio e ai criteri di inclusione per l'intervento.

Esiste anche un ulteriore gruppo di pazienti con LHH senza stenosi aortica franca ma ipoplasia di più strutture del cuore sinistro. Sebbene questi pazienti richiedano quasi universalmente un intervento neonatale che può includere la palliazione del ventricolo singolo, non sono candidati per gli interventi fetali attualmente disponibili. Questa è la popolazione di feti che intendiamo prendere di mira. Le eziologie dell'ostruzione del cuore sinistro sono sconosciute, sebbene si ritenga che la via comune sia la diminuzione del flusso sanguigno alle strutture del cuore sinistro in utero. Le eziologie ipotizzate includono flusso PFO anormale o limitato, flusso ridotto attraverso l'aneurisma del setto atriale della valvola mitrale, flusso aortico basso dovuto ad anomalie della valvola aortica, presenza di un difetto del setto ventricolare o restringimento subaortico. Nel feto, il sangue materno con la più alta concentrazione di ossigeno e glucosio viene erogato attraverso l'ombelicale e viaggia attraverso il dotto venoso fino all'atrio destro, dove la maggior parte attraversa il forame ovale e passa al cuore sinistro. La maggior parte di quel sangue viene utilizzata per perfondere il cervello in via di sviluppo. Nel normale cuore fetale, circa il 10% della gittata cardiaca sinistra, invece di viaggiare verso la circolazione cerebrale, passa attraverso l'istmo aortico e si unisce al sangue che perfonderà la parte inferiore del corpo. Il basso volume di flusso sanguigno attraverso i polmoni fetali è dovuto all'elevata resistenza vascolare polmonare. La circolazione polmonare fetale è molto sensibile a piccoli cambiamenti nella saturazione e nella tensione dell'ossigeno arterioso polmonare. Le risposte vascolari polmonari ai cambiamenti nei livelli di ossigeno sono strettamente correlate all'età gestazionale e questa sensibilità aumenta notevolmente con l'avanzare dell'età gestazionale nel feto.

È stato dimostrato sia nei feti ovini che nei feti umani che quando viene fornito ossigeno supplementare alle madri gravide, vi è evidenza di un aumento del flusso sanguigno polmonare fetale e questa risposta diventa più pronunciata verso la fine della gestazione. Questo aumento del flusso sanguigno polmonare si traduce in un maggiore flusso sanguigno nell'atrio sinistro e potenzialmente nel ventricolo sinistro e attraverso l'aorta.

Da gennaio 2013 a marzo 2014, i ricercatori hanno condotto uno studio pilota di fattibilità del CMH nelle madri di feti con LHH definito come un punteggio combinato z-annuli della valvola aortica e mitrale (AMZ) inferiore a -4,5. I ricercatori hanno reclutato gravidi con ipoplasia da moderata a grave delle strutture del cuore sinistro in cui esisteva ancora il potenziale di crescita; pertanto gravidae con sindrome del cuore sinistro ipoplasico fetale o grave stenosi aortica sono state escluse. I candidati sono stati sfidati come segue: Dopo un ecocardiogramma fetale completo in aria ambiente, le scansioni Doppler sono state ripetute dopo 10 minuti di iperossigenazione materna a 8 LPM 100% FiO2. Ai responder (feti con un aumento superiore al 10% della gittata cardiaca aortica/combinata) è stato offerto l'arruolamento. Sono state arruolate nove gravidi. L'MH cronico consisteva in un minimo di 8 ore di ossigeno al giorno fino al parto. I gravidi arruolati sono stati confrontati con controlli retrospettivi, che sono stati tutti curati presso il nostro istituto da gennaio 2013 a marzo 2014 con LHH fetale non sottoposto a CMH (9 in totale). Il tasso di crescita dell'anello aortico e mitralico è stato confrontato tra i gruppi utilizzando la regressione longitudinale.

Tutte le madri hanno tollerato il CMH e non si sono verificate complicanze materne o fetali significative. L'aumento medio del flusso aortico percentuale dopo iperossigenazione materna acuta è stato del 35,3% (intervallo 18,1-47,9%). Ore CMH giornaliere medie = 10 (intervallo 6,5-14,6). La crescita anulare mitralica è stata di 0,19 mm/settimana rispetto a 0,14 mm/settimana nel CMH rispetto ai controlli (p=0,33). La crescita anulare aortica è stata di 0,14 mm/settimana rispetto a 0,13 mm/settimana nel CMH rispetto ai controlli (p=0,75). Più di 9 ore CMH al giorno sono state associate a una migliore crescita dell'anulus aortico nei feti sottoposti a intervento (0,16 mm/settimana vs. 0,08 mm/settimana, p=0,014). In questo studio pilota, il CMH sembra sicuro e fattibile, sebbene le stime dell'effetto della crescita anulare fossero piccole dato il metodo di somministrazione studiato e la dose di ossigeno.

Alla luce di questi risultati, i ricercatori hanno stabilito che la terapia con CMH dovrebbe essere ulteriormente studiata come intervento a basso rischio per LHH fetale. L'attuale disegno dello studio è uno studio pilota in aperto, con un cambiamento nel percorso e nella dose di ossigeno come illustrato di seguito.

Scopo e obiettivi Gli investigatori mirano a eseguire una sperimentazione pilota per studiare il nuovo intervento cardiaco fetale di ossigeno supplementare continuo (iperossigenazione materna o MH) a madri di feti con ipoplasia del cuore sinistro (LHH). È stato dimostrato che con MH acuto, vi è evidenza di un aumento del flusso sanguigno polmonare fetale con conseguente maggiore flusso sanguigno verso l'atrio sinistro, il ventricolo sinistro e attraverso l'aorta. Esistono prove del fatto che l'MH cronica (CMH) nei feti con strutture del cuore sinistro ipoplasico può migliorare la crescita del cuore sinistro, sebbene questi studi non includessero pazienti di controllo. Il CMH ha anche il potenziale per attenuare i cambiamenti cerebrali prenatali ritenuti essere un'anomala erogazione di sangue cerebrale secondaria nei feti con LHH e la conseguente scarsa maturazione del cervello fetale.

Per lo studio pilota, i ricercatori intendono confrontare CMH con quelli senza CMH in 12 madri per determinare le stime degli effetti per uno studio di controllo randomizzato (RCT) più ampio e multicentrico. Il team ha completato un progetto pilota di fattibilità in cui 9 madri hanno ricevuto la terapia CMH. Sebbene non vi fossero complicanze materne o fetali significative e i risultati fossero promettenti, le stime degli effetti erano piccole e i controlli erano solo retrospettivi e non randomizzati, limitando l'interpretabilità dell'effetto.

Obiettivo 1: Determinare se la terapia con CMH nelle madri di feti con ipoplasia del cuore sinistro determina una crescita più rapida dell'anello mitralico e aortico fetale rispetto ai feti di madri senza terapia con CMH. Metodi e approccio: il reclutamento includerà madri di feti con LHH. Gli iscritti indosseranno una cannula nasale con flusso di 4 LPM 40% FiO2 ossigeno o aria ambiente per 24 ore al giorno. I feti saranno seguiti con ecocardiografia fino al parto, quando avranno un ecocardiogramma alla nascita e ulteriori cure come clinicamente indicato. Verranno confrontati i tassi di variazione delle dimensioni anulari della valvola del lato sinistro nel gruppo CMH rispetto al gruppo non CMH, utilizzando la regressione longitudinale.

Obiettivo 2: Determinare se la terapia con CMH nelle madri di feti con ipoplasia del cuore sinistro si traduce in una maggiore maturità cerebrale neonatale rispetto ai feti di madri che non ricevono CMH. Metodi e approccio: il reclutamento, l'arruolamento e l'intervento sono identici a quelli delineati sopra, poiché si tratterà degli stessi pazienti. A questo scopo, la maturità cerebrale nei feti esposti a MH rispetto a nessun CMH sarà confrontata utilizzando la risonanza magnetica cerebrale neonatale, come definita da un noto punteggio di maturazione.

CMH per LHH fetale ha il potenziale per avere un impatto importante nel campo delle cardiopatie congenite, poiché è non invasivo, poco costoso e universalmente disponibile. Altre istituzioni negli Stati Uniti e in Canada hanno dimostrato il desiderio di partecipare a un RCT multicentrico se il progetto pilota suggerisce risultati positivi.