Zkouška mateřského kyslíku pro fetální hypoplazii levého srdce (P-RCT-MHO)

Vrozené vady jsou hlavní příčinou dětské úmrtnosti ve Spojených státech a vrozená srdeční choroba je hlavní příčinou dětské úmrtnosti související s vrozenými vadami. Přes pokroky jsou stavy související s hypoplazií levého srdce (LHH) nejzávažnější a významně přispívají k této celkové mortalitě i morbiditě, včetně opožděného dozrávání mozku.

Stavy zahrnující hypoplazii levého srdce (LHH) patří k nejzávažnějším a významně přispívají k této celkové mortalitě. Následky se neomezují pouze na mortalitu, protože mezi přeživšími s LHH vysoce převládají opakované intervence a zhoršené neurovývojové výsledky. Během posledních 15 let byla zavedena fetální srdeční intervence (FCI) jako nová léčba pro tyto děti. Potenciál zastavit progresi onemocnění in utero a vyhnout se nebo snížit složitost budoucího chirurgického zákroku je velmi lákavý. Současná FCI je vysoce invazivní a existují omezené a kontroverzní údaje týkající se účinnosti, rizika a kritérií pro intervenci. Existuje také skupina plodů s LHH, které vyžadují neonatální intervenci, která může zahrnovat palliaci jedné komory, ale nejsou kandidáty pro současnou FCI.

Výzkumníci mají v úmyslu použít návrh pilotní studie k vyhodnocení nového neinvazivního FCI ke zlepšení růstu levého srdce u plodu pomocí LHH. Intervencí bude chronické podávání doplňkového kyslíku těhotným (hyperoxygenace matky, MH) ve srovnání s pacientkami, které MH nepodstupují. V současné době jsou pro levostranné onemocnění k dispozici dvě FCI, obě jsou invazivní a nesou významné riziko. Intervence zahrnují aortální valvuloplastiku pro aortální stenózu a atriální septoplastiku/stenting pro hypoplastický syndrom levého srdce s restriktivním nebo intaktním septem síní. I když existuje obrovské nadšení pro tyto postupy, existují omezené a kontroverzní údaje týkající se účinnosti, rizika a kritérií pro zařazení do intervence.

Existuje také další skupina pacientů s LHH bez zjevné aortální stenózy, ale hypoplazie mnohočetných struktur levého srdce. I když tito pacienti téměř všeobecně vyžadují neonatální intervenci, která může zahrnovat paliaci jedné komory, nejsou kandidáty pro fetální intervence, které jsou v současnosti dostupné. Toto je populace plodů, na kterou se hodláme zaměřit. Etiologie obstrukce levého srdce není známa, ačkoli se předpokládá, že běžnou cestou je snížený průtok krve do struktur levého srdce in utero. Hypotetické etiologie zahrnují abnormální nebo omezený průtok PFO, snížený průtok přes aneuryzma septa síní mitrální chlopně, nízký průtok aortou v důsledku abnormalit aortálních chlopní, přítomnost defektu komorového septa nebo zúžení subaorty. U plodu je mateřská krev s nejvyšší koncentrací kyslíku a glukózy dodávána přes pupečník a putuje ductus venosus do pravé síně, kde většina prochází foramen ovale a prochází do levého srdce. Většina této krve se používá k prokrvení vyvíjejícího se mozku. V normálním fetálním srdci asi 10 % levého srdečního výdeje, spíše než aby putovalo do mozkového oběhu, prochází aortálním isthmem a spojuje se s krví, která prokrví dolní část těla. Nízký objem průtoku krve plícemi plodu je způsoben vysokým plicním vaskulárním odporem. Fetální plicní oběh je velmi citlivý na malé změny v saturaci plicních arterií kyslíkem a napětí. Plicní vaskulární reakce na změny hladin kyslíku velmi souvisí s gestačním věkem a tato citlivost se dramaticky zvyšuje s postupujícím gestačním věkem plodu.

U plodů ovcí i lidských plodů bylo prokázáno, že když je gravidním matkám poskytován doplňkový kyslík, existuje důkaz o zvýšení průtoku krve plodem v plicích a tato reakce se stává výraznější v pozdním těhotenství. Toto zvýšení průtoku krve v plicích má za následek větší průtok krve do levé síně a potenciálně do levé komory a přes aortu.

Od ledna 2013 do března 2014 výzkumníci provedli pilotní studii proveditelnosti CMH u matek plodů s LHH definovaným jako kombinované z-skóre aortální a mitrální chlopně (AMZ) menší než -4,5. Výzkumníci rekrutovali těhotné se středně těžkou až těžkou hypoplazií struktur levého srdce, ve kterých stále existoval růstový potenciál; proto byly vyloučeny gravidae s fetálním hypoplastickým syndromem levého srdce nebo těžkou aortální stenózou. Kandidáti byli vyzváni následovně: Po úplném echokardiogramu plodu na vzduchu v místnosti byly Dopplerovy skeny opakovány po 10 minutách hyperoxygenace matky při 8 LPM 100% Fi02. Respondentům (plodům s větším než 10% zvýšením aortálního/kombinovaného srdečního výdeje) bylo nabídnuto zařazení. Bylo zapsáno devět březích. Chronická MH sestávala z minimálně 8 hodin denně kyslíku až do porodu. Zapsaná těhotná byla porovnána s retrospektivními kontrolami, o které se v našem ústavu pečovalo od ledna 2013 do března 2014 s LHH plodu, který neprodělal CMH (celkem 9). Rychlost růstu aortálních a mitrálních prstenců byla porovnána mezi skupinami pomocí longitudinální regrese.

Všechny matky CMH tolerovaly a nevyskytly se žádné významné mateřské ani fetální komplikace. Průměrné zvýšení procenta aortálního průtoku po akutní hyperoxygenaci matky bylo 35,3 % (rozmezí 18,1-47,9 %). Průměrná denní CMH hodin = 10 (rozsah 6,5-14,6). Mitrální prstencový růst byl 0,19 mm/týden ve srovnání s 0,14 mm/týden u CMH vs. kontroly (p=0,33). Aortální prstencový růst byl 0,14 mm/týden ve srovnání s 0,13 mm/týden u CMH vs. kontroly (p=0,75). Více než 9 hodin CMH denně bylo spojeno s lepším růstem aortálního anulu u intervenčních plodů (0,16 mm/týden vs. 0,08 mm/týden, p=0,014). V této pilotní studii se CMH jeví jako bezpečná a proveditelná, ačkoli odhady účinku prstencového růstu byly malé vzhledem ke studovanému způsobu dodávání a dávce kyslíku.

Vzhledem k těmto zjištěním výzkumníci rozhodli, že léčba CMH by měla být dále zkoumána jako nízkoriziková intervence pro fetální LHH. Současný design studie je pilotní otevřená studie se změnou cesty a dávky kyslíku, jak je znázorněno níže.

Účel a cíle Výzkumníci si kladou za cíl provést pilotní studii ke zkoumání nové fetální srdeční intervence kontinuálního doplňkového kyslíku (hyperoxygenace matky nebo MH) matkám plodů s hypoplazií levého srdce (LHH). Bylo prokázáno, že při akutní MH existuje důkaz o zvýšení průtoku krve plodem v plicích, což má za následek větší průtok krve do levé síně, levé komory a přes aortu. Existují důkazy, že chronická MH (CMH) u plodů s hypoplastickými strukturami levého srdce může zlepšit růst levého srdce, ačkoli tyto studie nezahrnovaly kontrolní pacienty. CMH má také potenciál zmírnit prenatální cerebrální změny považované za sekundární abnormální cerebrální dodávání krve u plodů s LHH a výsledné špatné zrání mozku plodu.

Pro pilotní studii mají výzkumníci v úmyslu porovnat CMH s těmi bez CMH u 12 matek, aby určili odhady účinku pro větší, multicentrickou studii randomizované kontroly (RCT). Tým dokončil pilotní projekt proveditelnosti, ve kterém 9 matek dostalo terapii CMH. I když nedošlo k žádným významným komplikacím u matky nebo plodu a výsledky byly slibné, odhady účinku byly malé a kontroly byly pouze retrospektivní a nebyly randomizované, což omezovalo interpretovatelnost účinku.

Cíl 1: Zjistit, zda terapie CMH u matek plodů s hypoplazií levého srdce vede k rychlejšímu růstu mitrálních a aortálních prstenců plodu ve srovnání s plody matek bez terapie CMH. Metody a přístup: Nábor bude zahrnovat matky plodů s LHH. Zapsaní budou nosit nosní kanylu s průtokem 4 LPM 40% FiO2 kyslíku nebo vzduchu v místnosti po dobu 24 hodin/den. Plody budou sledovány echokardiografií až do porodu, kdy budou mít při narození echokardiogram a další péči podle klinické indikace. Rychlosti změny rozměrů prstence levostranné chlopně ve skupině CMH vs. non-CMH budou porovnány pomocí podélné regrese.

Cíl 2: Zjistit, zda terapie CMH u matek plodů s hypoplazií levého srdce vede k vyšší novorozenecké mozkové zralosti ve srovnání s plody matek bez CMH. Metody a přístup: Nábor, nábor a intervence jsou totožné s výše uvedenými, protože se bude jednat o stejné pacienty. Za tímto účelem bude porovnávána zralost mozku u plodů vystavených MH versus žádná CMH pomocí novorozeneckého zobrazování mozku magnetickou rezonancí, jak je definováno dobře známým maturačním skóre.

CMH pro fetální LHH má potenciál mít velký dopad v oblasti vrozených srdečních vad, protože je neinvazivní, levná a univerzálně dostupná. Jiné instituce ve Spojených státech a Kanadě projevily touhu připojit se k multicentrickému RCT, pokud pilotní projekt nabídne pozitivní výsledky.