Próba matczynego tlenu w przypadku hipoplazji lewego serca płodu (P-RCT-MHO)

Wady wrodzone są główną przyczyną śmiertelności niemowląt w Stanach Zjednoczonych, a wrodzone wady serca są główną przyczyną śmiertelności niemowląt związanej z wadami wrodzonymi. Pomimo postępów stany związane z niedorozwojem lewego serca (LHH) są najpoważniejsze i znacząco przyczyniają się do ogólnej śmiertelności oraz zachorowalności, w tym opóźnionego dojrzewania mózgu.

Stany związane z hipoplazją lewego serca (LHH) należą do najpoważniejszych i znacząco przyczyniają się do ogólnej śmiertelności. Następstwa nie ograniczają się do śmiertelności, ponieważ powtarzające się interwencje i upośledzone wyniki neurorozwojowe są bardzo rozpowszechnione wśród osób, które przeżyły z LHH. W ciągu ostatnich 15 lat interwencja kardiologiczna płodu (FCI) została wprowadzona jako nowe leczenie tych dzieci. Potencjał zatrzymania postępu choroby w macicy i uniknięcia lub zmniejszenia złożoności przyszłej operacji jest bardzo kuszący. Obecne FCI jest wysoce inwazyjne, a dane dotyczące skuteczności, ryzyka i kryteriów interwencji są ograniczone i kontrowersyjne. Istnieje również grupa płodów z LHH, które wymagają interwencji noworodkowej, która może obejmować paliację pojedynczej komory, ale nie są kandydatami do aktualnego FCI.

Badacze zamierzają wykorzystać projekt badania pilotażowego do oceny nowego nieinwazyjnego FCI w celu poprawy wzrostu lewego serca u płodu z LHH. Interwencja polegać będzie na przewlekłym podawaniu dodatkowego tlenu kobietom w ciąży (hiperoksygenacja matki, MH) w porównaniu z osobami nie poddawanymi MH. Obecnie dostępne są dwa FCI dla choroby lewostronnej, z których oba są inwazyjne i niosą ze sobą znaczne ryzyko. Interwencje obejmują plastykę zastawki aortalnej w przypadku zwężenia zastawki aortalnej oraz plastykę przegrody przedsionkowej/stentowanie w przypadku zespołu niedorozwoju lewego serca z restrykcyjną lub nienaruszoną przegrodą międzyprzedsionkową. Chociaż istnieje ogromny entuzjazm dla tych procedur, istnieją ograniczone i kontrowersyjne dane dotyczące skuteczności, ryzyka i kryteriów włączenia do interwencji.

Istnieje również kolejna grupa pacjentów z LHH bez jawnego zwężenia zastawki aortalnej, ale z hipoplazją mnogich struktur lewego serca. Chociaż ci pacjenci prawie zawsze wymagają interwencji noworodkowej, która może obejmować łagodzenie pojedynczej komory, nie są oni kandydatami do dostępnych obecnie interwencji płodowych. Jest to populacja płodów, do której zamierzamy się skierować. Etiologia niedrożności lewego serca jest nieznana, chociaż uważa się, że wspólną drogą jest zmniejszony przepływ krwi do struktur lewego serca w macicy. Hipotetyczne etiologie obejmują nieprawidłowy lub ograniczony przepływ PFO, zmniejszony przepływ przez tętniak przegrody międzyprzedsionkowej zastawki mitralnej, niski przepływ przez aortę z powodu nieprawidłowości zastawek aorty, obecność ubytku w przegrodzie międzykomorowej lub zwężenie podaortalne. U płodu krew matki o najwyższym stężeniu tlenu i glukozy jest dostarczana przez pępowinę i wędruje przewodem żylnym do prawego przedsionka, gdzie większość przechodzi przez otwór owalny i trafia do lewego serca. Większość tej krwi jest wykorzystywana do perfuzji rozwijającego się mózgu. W prawidłowym sercu płodu około 10% objętości wyrzutowej lewego serca, zamiast przemieszczać się do krążenia mózgowego, przechodzi przez cieśń aorty i łączy się z krwią, która będzie krążyć w dolnej części ciała. Mała objętość przepływu krwi przez płuca płodu jest spowodowana wysokim płucnym oporem naczyniowym. Krążenie płucne płodu jest bardzo wrażliwe na niewielkie zmiany saturacji i ciśnienia tętniczego krwi płucnej. Reakcje naczyń płucnych na zmiany poziomu tlenu są w dużym stopniu związane z wiekiem ciążowym, a wrażliwość ta dramatycznie wzrasta wraz z postępującym wiekiem ciążowym płodu.

Zarówno u płodów owiec, jak i płodów ludzkich wykazano, że po podaniu dodatkowego tlenu ciężarnym matkom obserwuje się wzrost przepływu krwi w płucach płodu, a odpowiedź ta staje się bardziej wyraźna pod koniec ciąży. Ten wzrost płucnego przepływu krwi powoduje większy przepływ krwi do lewego przedsionka i potencjalnie do lewej komory i przez aortę.

Od stycznia 2013 r. do marca 2014 r. badacze przeprowadzili pilotażowe studium wykonalności CMH u matek płodów z LHH zdefiniowanym jako łączny wskaźnik z-score pierścienia aorty i zastawki mitralnej (AMZ) mniejszy niż -4,5. Badacze rekrutowali ciężarne z umiarkowaną do ciężkiej hipoplazją struktur lewego serca, w których nadal istniał potencjał wzrostu; dlatego wykluczono kobiety ciężarne z zespołem niedorozwoju lewego serca płodu lub ciężkim zwężeniem zastawki aortalnej. Kandydaci zostali zakwestionowani w następujący sposób: Po pełnym echokardiogramie płodu w powietrzu pokojowym, skany Dopplera powtórzono po 10 minutach hiperoksygenacji matki przy 8 l/min 100% FiO2. Osobom reagującym na leczenie (płody z większym niż 10% wzrostem pojemności minutowej serca w aorcie/łącznie) zaproponowano włączenie do badania. Zarejestrowano dziewięć ciężarnych. Przewlekły MH polegał na podawaniu tlenu przez co najmniej 8 godzin dziennie do porodu. Zarejestrowane ciężarne zostały porównane z kontrolami retrospektywnymi, którymi wszystkie były pod opieką naszej instytucji od stycznia 2013 do marca 2014 z płodowym LHH nie poddawanym CMH (łącznie 9). Szybkość wzrostu pierścieni aorty i mitralnej porównano między grupami za pomocą regresji podłużnej.

Wszystkie matki tolerowały CMH i nie wystąpiły istotne powikłania u matki lub płodu. Średni wzrost procentowego przepływu aortalnego po ostrym hiperoksygenacji matki wyniósł 35,3% (zakres 18,1-47,9%). Średnie dobowe godziny CMH = 10 (zakres 6,5-14,6). Wzrost pierścienia zastawki mitralnej wynosił 0,19 mm/tydzień w porównaniu z 0,14 mm/tydzień w grupie CMH w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,33). Wzrost pierścienia aorty wynosił 0,14 mm/tydzień w porównaniu z 0,13 mm/tydzień w grupie CMH w porównaniu z grupą kontrolną (p=0,75). Więcej niż 9 godzin CMH dziennie wiązało się z lepszym wzrostem pierścienia aorty u płodów interwencyjnych (0,16 mm/tydzień vs. 0,08 mm/tydzień, p=0,014). W tym badaniu pilotażowym CMH wydaje się bezpieczne i wykonalne, chociaż szacunki wpływu wzrostu pierścienia były niewielkie, biorąc pod uwagę badaną metodę dostarczania i dawkę tlenu.

Biorąc pod uwagę te ustalenia, badacze ustalili, że terapia CMH powinna być dalej badana jako interwencja niskiego ryzyka dla płodowego LHH. Obecny projekt badania to pilotażowa, otwarta próba, ze zmianą drogi i dawki tlenu, jak pokazano poniżej.

Cel i cele Badacze zamierzają przeprowadzić badanie pilotażowe w celu zbadania nowatorskiej interwencji kardiologicznej płodu polegającej na ciągłym uzupełnianiu tlenu (hiperoksygenacja matki lub MH) u matek płodów z hipoplazją lewego serca (LHH). Wykazano, że w przypadku ostrego MH istnieją dowody na zwiększenie przepływu krwi w płucach płodu, co skutkuje większym przepływem krwi do lewego przedsionka, lewej komory i przez aortę. Istnieją dowody na to, że przewlekła MH (CMH) u płodów z hipoplastycznymi strukturami lewego serca może poprawiać wzrost lewego serca, chociaż badania te nie obejmowały pacjentek z grupy kontrolnej. CMH może również osłabiać prenatalne zmiany mózgowe uważane za wtórne nieprawidłowe dostarczanie krwi do mózgu u płodów z LHH i wynikające z tego słabe dojrzewanie mózgu płodu.

W badaniu pilotażowym badacze zamierzają porównać CMH z tymi bez CMH u 12 matek, aby określić szacunkowe efekty dla większego, wieloośrodkowego badania z randomizacją (RCT). Zespół ukończył pilotażowy projekt wykonalności, w ramach którego 9 matek otrzymało terapię CMH. Chociaż nie wystąpiły istotne komplikacje u matki lub płodu, a wyniki były obiecujące, oszacowania efektów były niewielkie, a kontrole były jedynie retrospektywne, a nie randomizowane, co ogranicza możliwość interpretacji efektu.

Cel 1: Określenie, czy terapia CMH u matek płodów z niedorozwojem lewego serca powoduje szybszy wzrost pierścienia mitralnego i aorty u płodu w porównaniu z płodami matek nieleczonych CMH. Metody i podejście: Rekrutacja obejmie matki płodów z LHH. Osoby zarejestrowane będą nosić kaniulę do nosa z przepływem 4 l/min, 40% tlenem FiO2 lub powietrzem pokojowym przez 24 godziny na dobę. Płody będą monitorowane za pomocą echokardiografii aż do porodu, kiedy będą miały echokardiogram po urodzeniu i dalszą opiekę zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Szybkości zmian wymiarów pierścienia zastawki lewostronnej w grupie CMH vs. bez CMH zostaną porównane przy użyciu regresji podłużnej.

Cel 2: Określenie, czy terapia CMH u matek płodów z niedorozwojem lewego serca skutkuje większą dojrzałością mózgu noworodka w porównaniu z płodami matek nie otrzymujących CMH. Metody i podejście: Rekrutacja, rejestracja i interwencja są identyczne z opisanymi powyżej, ponieważ będą to ci sami pacjenci. W tym celu porównana zostanie dojrzałość mózgu u płodów narażonych na MH i bez CMH za pomocą rezonansu magnetycznego mózgu noworodka, zgodnie z dobrze znaną oceną dojrzewania.

CMH dla płodowego LHH może mieć duży wpływ na wrodzone wady serca, ponieważ jest nieinwazyjna, niedroga i powszechnie dostępna. Inne instytucje w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie wykazały chęć przyłączenia się do wieloośrodkowego RCT, jeśli program pilotażowy zasugeruje pozytywne wyniki.