Proef met maternale zuurstof voor foetale linkerharthypoplasie (P-RCT-MHO)

Geboorteafwijkingen zijn de belangrijkste oorzaak van kindersterfte in de Verenigde Staten, en aangeboren hartaandoeningen zijn de belangrijkste oorzaak van aan geboorteafwijkingen gerelateerde kindersterfte. Ondanks de vooruitgang zijn aandoeningen die verband houden met hypoplasie van het linkerhart (LHH) het ernstigst en dragen ze aanzienlijk bij aan deze algehele mortaliteit en morbiditeit, waaronder vertraagde hersenrijping.

Aandoeningen waarbij sprake is van linkerharthypoplasie (LHH) behoren tot de ernstigste en dragen aanzienlijk bij aan deze algehele mortaliteit. De gevolgen zijn niet beperkt tot mortaliteit, aangezien terugkerende interventies en verminderde neurologische ontwikkelingsuitkomsten veel voorkomen bij overlevenden met LHH. In de afgelopen 15 jaar is foetale hartinterventie (FCI) geïntroduceerd als een nieuwe behandeling voor deze kinderen. Het potentieel om de progressie van de ziekte in de baarmoeder te stoppen en de complexiteit van toekomstige operaties te vermijden of te verminderen, is zeer aantrekkelijk. De huidige FCI is zeer invasief en er zijn beperkte en controversiële gegevens met betrekking tot de werkzaamheid, het risico en de criteria voor interventie. Er is ook een groep foetussen met LHH die neonatale interventie nodig hebben, waaronder palliatie van één ventrikel, maar die geen kandidaten zijn voor de huidige FCI.

De onderzoekers zijn van plan een proefstudieontwerp te gebruiken om een ​​nieuwe niet-invasieve FCI te evalueren om de groei van het linkerhart bij de foetus met LHH te verbeteren. De interventie bestaat uit het chronisch toedienen van aanvullende zuurstof aan zwangere proefpersonen (maternale hyperoxygenatie, MH) in vergelijking met proefpersonen die geen MH ondergaan. Momenteel zijn er twee FCI's beschikbaar voor linkszijdige ziekte, die beide invasief zijn en een aanzienlijk risico met zich meebrengen. De interventies omvatten aortavalvuloplastiek voor aortastenose en atriale septoplastiek/stenting voor hypoplastisch linkerhartsyndroom met een restrictief of intact atriumseptum. Hoewel er een enorm enthousiasme is voor deze procedures, zijn er beperkte en controversiële gegevens met betrekking tot werkzaamheid, risico's en inclusiecriteria voor interventie.

Er is ook nog een groep patiënten met LHH zonder openlijke aortastenose maar met hypoplasie van meerdere linkerhartstructuren. Hoewel deze patiënten bijna universeel neonatale interventie nodig hebben, waaronder palliatie van één ventrikel, zijn ze geen kandidaten voor de foetale interventies die momenteel beschikbaar zijn. Dit is de populatie foetussen waarop we ons willen richten. De etiologieën van obstructie van het linkerhart zijn onbekend, hoewel wordt aangenomen dat de gemeenschappelijke weg een verminderde bloedtoevoer naar de structuren van het linkerhart in de baarmoeder is. Hypothetische etiologieën zijn onder meer een abnormale of beperkte PFO-flow, verminderde flow over het atriumseptumaneurysma van de mitralisklep, lage aortaflow als gevolg van aortaklepafwijkingen, aanwezigheid van een ventrikelseptumdefect of subaortavernauwing. Bij de foetus wordt maternaal bloed met de hoogste zuurstof- en glucoseconcentratie afgeleverd via de navelstreng en gaat het via de ductus venosus naar het rechter atrium, waar het grootste deel het foramen ovale passeert en naar het linker hart gaat. Het grootste deel van dat bloed wordt gebruikt om de zich ontwikkelende hersenen te doorbloeden. In het normale foetale hart gaat ongeveer 10% van de output van het linker hart, in plaats van naar de cerebrale circulatie te gaan, door de aorta-landengte en voegt zich bij het bloed dat het onderlichaam zal doordringen. Het lage volume van de bloedstroom door de foetale longen is te wijten aan de hoge pulmonale vasculaire weerstand. De foetale pulmonale circulatie is zeer gevoelig voor kleine veranderingen in pulmonale arteriële zuurstofverzadiging en spanning. Pulmonale vasculaire reacties op veranderingen in zuurstofniveaus zijn sterk gerelateerd aan de zwangerschapsduur en deze gevoeligheid neemt dramatisch toe met het voortschrijden van de zwangerschapsduur bij de foetus.

Bij zowel foetale schapen als menselijke foetussen is aangetoond dat wanneer aanvullende zuurstof wordt verstrekt aan zwangere moeders, er aanwijzingen zijn voor een toename van de foetale longbloedstroom, en deze reactie wordt later in de dracht meer uitgesproken. Deze toename van de pulmonale bloedstroom resulteert in een grotere bloedstroom naar het linker atrium, en mogelijk naar het linker ventrikel en door de aorta.

Van januari 2013 tot maart 2014 voerden de onderzoekers een pilot-haalbaarheidsstudie uit van CMH bij moeders van foetussen met LHH gedefinieerd als een gecombineerde aorta- en mitralisklepannulisatiescore (AMZ) van minder dan -4,5. De onderzoekers rekruteerden gravidae met matige tot ernstige hypoplasie van linkerhartstructuren waarin nog groeipotentieel bestond; daarom werden gravidae met foetaal hypoplastisch linkerhartsyndroom of ernstige aortastenose uitgesloten. Kandidaten werden als volgt uitgedaagd: Na een volledig foetaal echocardiogram in kamerlucht werden Doppler-scans herhaald na 10 minuten maternale hyperoxygenatie bij 8 LPM 100% FiO2. Responders (foetussen met meer dan 10% toename van de aorta/gecombineerde cardiale output) kregen inschrijving aangeboden. Negen gravidae waren ingeschreven. Chronische MH bestond uit minimaal 8 uur dagelijkse zuurstof tot aan de bevalling. Geregistreerde gravidae werden vergeleken met retrospectieve controles, die allemaal in onze instelling werden verzorgd van januari 2013 tot maart 2014 met foetale LHH die geen CMH onderging (9 in totaal). De groeisnelheid van aorta- en mitralisanuli werd vergeleken tussen groepen die longitudinale regressie gebruikten.

Alle moeders verdroegen CMH en er waren geen significante maternale of foetale complicaties. De gemiddelde toename in procentuele aortastroom na acute maternale hyperoxygenatie was 35,3% (spreiding 18,1-47,9%). Gemiddelde dagelijkse CMH-uren = 10 (bereik 6,5-14,6). De ringvormige groei van de mitraal was 0,19 mm/week vergeleken met 0,14 mm/week bij CMH vs. controles (p=0,33). De ringvormige groei van de aorta was 0,14 mm/week vergeleken met 0,13 mm/week bij CMH vs. controles (p=0,75). Meer dan 9 CMH-uren per dag werden in verband gebracht met een betere groei van de aorta-annulus bij interventiefoetussen (0,16 mm/week vs. 0,08 mm/week, p=0,014). In deze pilotstudie lijkt CMH veilig en haalbaar, hoewel de effectschattingen van ringvormige groei klein waren gezien de bestudeerde toedieningsmethode en de zuurstofdosis.

Gezien deze bevindingen hebben de onderzoekers vastgesteld dat CMH-therapie verder moet worden onderzocht als een interventie met een laag risico voor foetaal LHH. De huidige onderzoeksopzet is een pilot-open-labelproef, met een verandering in de route en dosis zuurstof zoals hieronder geïllustreerd.

Doel en doelstellingen De onderzoekers willen een pilootstudie uitvoeren om de nieuwe foetale cardiale interventie van continue aanvullende zuurstof (maternale hyperoxygenatie of MH) te onderzoeken bij moeders van foetussen met hypoplasie van het linkerhart (LHH). Het is aangetoond dat er bij acute MH aanwijzingen zijn voor een toename van de foetale pulmonale bloedstroom, wat resulteert in een grotere bloedstroom naar het linker atrium, linker ventrikel en door de aorta. Er zijn aanwijzingen dat chronische MH (CMH) bij foetussen met hypoplastische linkerhartstructuren de groei van het linkerhart kan verbeteren, hoewel deze onderzoeken geen controlepatiënten omvatten. CMH heeft ook het potentieel om prenatale cerebrale veranderingen te verminderen waarvan gedacht wordt dat ze secundaire abnormale cerebrale bloedafgifte zijn bij foetussen met LHH en resulterende slechte rijping van de foetale hersenen.

Voor de pilotstudie zijn de onderzoekers van plan CMH te vergelijken met die zonder CMH bij 12 moeders om effectschattingen te bepalen voor een grotere, multicenter gerandomiseerde controlestudie (RCT). Het team heeft een haalbaarheidspilot afgerond waarbij 9 moeders CMH-therapie kregen. Hoewel er geen significante maternale of foetale complicaties waren en de resultaten veelbelovend waren, waren de effectschattingen klein en waren de controles alleen retrospectief en niet gerandomiseerd, wat de interpreteerbaarheid van het effect beperkte.

Doel 1: Bepalen of CMH-therapie bij moeders van foetussen met hypoplasie van het linkerhart resulteert in een snellere groei van de mitralisklep en aorta-annuli van de foetus in vergelijking met foetussen van moeders zonder CMH-therapie. Methoden & aanpak: Bij de werving zullen ook moeders van foetussen met LHH worden betrokken. Ingeschrevenen dragen 24 uur per dag een neuscanule met 4 LPM flow 40% FiO2 zuurstof of kamerlucht. Foetussen worden gevolgd met echocardiografie tot aan de bevalling, wanneer ze bij de geboorte een echocardiogram krijgen en verdere zorg zoals klinisch geïndiceerd. Veranderingssnelheden in ringvormige afmetingen van de linker klep in de CMH-groep vs. de niet-CMH-groep zullen worden vergeleken met behulp van longitudinale regressie.

Doel 2: Bepalen of CMH-therapie bij moeders van foetussen met hypoplasie van het linkerhart resulteert in een grotere neonatale hersenrijpheid in vergelijking met foetussen van moeders die geen CMH krijgen. Methoden & aanpak: Werving, inschrijving en de interventie zijn identiek aan die hierboven beschreven, aangezien dit dezelfde patiënten zullen zijn. Hiertoe zal de hersenrijpheid van foetussen blootgesteld aan MH versus geen CMH worden vergeleken met behulp van neonatale hersenmagnetische resonantiebeeldvorming, zoals gedefinieerd door een bekende maturatiescore.

CMH voor foetaal LHH heeft het potentieel om een ​​grote impact te hebben op het gebied van aangeboren hartaandoeningen, aangezien het niet-invasief, goedkoop en universeel verkrijgbaar is. Andere instellingen in de Verenigde Staten en Canada hebben blijk gegeven van gretigheid om deel te nemen aan een multicenter RCT als de pilot positieve resultaten suggereert.