Försök med maternal syre för fetal vänsterhjärthypoplasi (P-RCT-MHO)

Födelsedefekter är den främsta orsaken till spädbarnsdödlighet i USA, och medfödd hjärtsjukdom är den främsta orsaken till spädbarnsdödlighet i samband med fosterskador. Trots framsteg är tillstånd relaterade till vänsterhjärthypoplasi (LHH) de allvarligaste och bidrar väsentligt till denna totala dödlighet såväl som sjuklighet, inklusive försenad hjärnmognad.

Tillstånd som involverar hypoplasi i vänster hjärta (LHH) är bland de allvarligaste och bidrar väsentligt till denna totala dödlighet. Följdsjukdomar är inte begränsade till dödlighet, eftersom återkommande interventioner och försämrade neuroutvecklingsresultat är mycket vanliga bland överlevande med LHH. Under de senaste 15 åren har fetal hjärtintervention (FCI) introducerats som en ny behandling för dessa barn. Potentialen att stoppa sjukdomsprogression i livmodern och att undvika eller minska komplexiteten i framtida operationer är mycket lockande. Nuvarande FCI är mycket invasiv, och det finns begränsade och kontroversiella data avseende effekt, risk och kriterier för intervention. Det finns också en grupp foster med LHH som kräver neonatal intervention, vilket kan innefatta palliation av singelkammar, men som inte är kandidater för nuvarande FCI.

Utredarna avser att använda en pilotstudiedesign för att utvärdera en ny icke-invasiv FCI för att förbättra tillväxten av vänster hjärta hos fostret med LHH. Interventionen kommer att vara kronisk administrering av extra syre som ges till gravida försökspersoner (maternell hyperoxygenering, MH) jämfört med försökspersoner som inte genomgår MH. För närvarande finns två FCI: er tillgängliga för vänstersidig sjukdom, som båda är invasiva och medför betydande risk. Interventionerna inkluderar aortaklaffplastik för aortastenos och förmaksseptoplastik/stenting för hypoplastiskt vänsterhjärtsyndrom med restriktiv eller intakt förmaksskiljevägg. Även om det finns en enorm entusiasm för dessa procedurer, finns det begränsade och kontroversiella data som hänför sig till effektivitet, risk och inklusionskriterier för intervention.

Det finns också en ytterligare grupp patienter med LHH utan uppriktig aortastenos men hypoplasi av multipla vänsterhjärtstrukturer. Även om dessa patienter nästan universellt kräver neonatal intervention som kan inkludera palliation av singelkammar, är de inte kandidater för de fosterinterventioner som för närvarande finns tillgängliga. Det här är den population av foster som vi har för avsikt att rikta in oss på. Etiologierna för vänster hjärtobstruktion är okända, även om den vanliga vägen tros vara minskat blodflöde till vänster hjärtstrukturer i livmodern. Hypoteserade etiologier inkluderar onormalt eller begränsat PFO-flöde, reducerat flöde över mitralisklaffens förmaksseptumaneurysm, lågt aortaflöde på grund av aortaklaffavvikelser, närvaro av en ventrikulär septumdefekt eller subaortaförträngning. Hos fostret levereras moderns blod med den högsta syre- och glukoskoncentrationen via navelsträngen och går via ductus venosus till höger förmak, där majoriteten korsar foramen ovale och passerar till vänster hjärta. Det mesta av det blodet används för att genomsyra den utvecklande hjärnan. I det normala fosterhjärtat passerar cirka 10 % av vänster hjärtproduktion, snarare än att resa till hjärncirkulationen, genom aortanäset och förenar sig med blodet som kommer att genomsyra underkroppen. Den låga volymen av blodflödet genom fostrets lungor beror på högt pulmonellt vaskulärt motstånd. Fostrets lungcirkulation är mycket känslig för små förändringar i pulmonell arteriell syremättnad och spänning. Lungvaskulära svar på förändringar i syrenivåer är mycket relaterade till graviditetsåldern och denna känslighet ökar dramatiskt med stigande graviditetsålder hos fostret.

Det har visat sig hos både fosterfår och mänskliga foster att när extra syre ges till gravida mödrar, finns det tecken på en ökning av fostrets lungblodflöde, och detta svar blir mer uttalat sent i dräktigheten. Denna ökning av pulmonellt blodflöde resulterar i större blodflöde till vänster förmak, och potentiellt till vänster kammare och över aortan.

Från januari 2013 till mars 2014 genomförde utredarna en pilotstudie av CMH hos mödrar till foster med LHH definierad som en kombinerad aorta- och mitralisklaffannulus z-score (AMZ) mindre än -4,5. Utredarna rekryterade gravidae med måttlig till svår hypoplasi av vänsterhjärtstrukturer där tillväxtpotential fortfarande existerade; därför uteslöts gravida med fetalt hypoplastiskt vänsterhjärtsyndrom eller svår aortastenos. Kandidaterna utmanades enligt följande: Efter ett fullständigt fosterekokardiogram i rumsluft, upprepades dopplerskanningar efter 10 minuters maternell hyperoxygenering vid 8 LPM 100 % FiO2. Responders (foster med mer än 10 % ökning av aorta/kombinerad hjärtminutvolym) erbjöds inskrivning. Nio gravidae registrerades. Kronisk MH bestod av minst 8 timmar dagligt syre fram till förlossningen. Inskrivna gravidae jämfördes med retrospektiva kontroller, som alla vårdades på vår institution från januari 2013 till mars 2014 med foster-LHH som inte genomgick CMH (9 totalt). Tillväxthastigheten i aorta- och mitralisringar jämfördes mellan grupper som använde longitudinell regression.

Alla mödrar tolererade CMH, och det fanns inga signifikanta maternala eller fosterkomplikationer. Genomsnittlig ökning av procentuell aortaflöde efter akut maternell hypersyresättning var 35,3 % (intervall 18,1-47,9 %). Genomsnittlig dagliga CMH-timmar = 10 (intervall 6,5-14,6). Mitral ringformig tillväxt var 0,19 mm/vecka jämfört med 0,14 mm/vecka hos CMH jämfört med kontroller (p=0,33). Aorta-ringtillväxten var 0,14 mm/vecka jämfört med 0,13 mm/vecka hos CMH jämfört med kontroller (p=0,75). Mer än 9 CMH-timmar dagligen associerades med bättre tillväxt av aorta-annulus hos interventionsfoster (0,16 mm/vecka mot 0,08 mm/vecka, p=0,014). I denna pilotstudie verkar CMH vara säkert och genomförbart, även om effektskattningar av ringformig tillväxt var små med tanke på den studerade tillförselmetoden och dosen av syre.

Med tanke på dessa fynd, fastställde utredarna att CMH-terapi bör undersökas ytterligare som en lågriskintervention för foster-LHH. Den aktuella studiedesignen är en öppen pilotförsök, med en förändring av syrgasvägen och dosen som illustreras nedan.

Syfte och mål Utredarna syftar till att utföra ett pilotförsök för att undersöka den nya fosterhjärtinterventionen av kontinuerligt tillskott av syre (maternell hyperoxygenering eller MH) till mödrar till foster med vänsterhjärthypoplasi (LHH). Det har visat sig att med akut MH finns det tecken på en ökning av fostrets lungblodflöde vilket resulterar i ett större blodflöde till vänster förmak, vänster kammare och över aortan. Det finns bevis för att kronisk MH (CMH) hos foster med hypoplastiska vänsterhjärtstrukturer kan förbättra tillväxten av vänster hjärta, även om dessa studier inte inkluderade kontrollpatienter. CMH har också potential att dämpa prenatala cerebrala förändringar som tros vara sekundära onormala cerebrala blodleveranser hos foster med LHH och resulterande dålig mognad av fostrets hjärna.

För pilotstudien avser utredarna att jämföra CMH med de utan CMH hos 12 mödrar för att fastställa effektuppskattningar för en större, multicenter randomiserad kontrollstudie (RCT). Teamet har genomfört en genomförbarhetspilot där 9 mammor fick CMH-terapi. Även om det inte fanns några signifikanta komplikationer hos modern eller foster, och resultaten var lovande, var effektuppskattningarna små och kontrollerna var endast retrospektiva och inte randomiserade, vilket begränsade tolkbarheten av effekten.

Syfte 1: Att avgöra om CMH-terapi hos mödrar till foster med vänsterhjärthypoplasi resulterar i snabbare tillväxt av fostrets mitral- och aorta-ringar jämfört med foster till mödrar utan CMH-terapi. Metoder & tillvägagångssätt: Rekryteringen kommer att omfatta mödrar till foster med LHH. Inskrivna kommer att bära en näskanyl med 4 LPM flöde 40 % FiO2-syre eller rumsluft under 24 timmar/dygn. Fostret kommer att följas med ekokardiografi fram till förlossningen, då de kommer att få ett ekokardiogram vid födseln, och ytterligare vård enligt klinisk indikation. Förändringshastigheter i ringformiga dimensioner för vänstersidiga ventiler i CMH-gruppen jämfört med icke-CMH kommer att jämföras med hjälp av longitudinell regression.

Syfte 2: Att avgöra om CMH-terapi hos mödrar till foster med vänsterhjärthypoplasi resulterar i större neonatal hjärnmognad jämfört med foster till mödrar som inte får CMH. Metoder och tillvägagångssätt: Rekrytering, inskrivning och intervention är identiska med det som beskrivs ovan, eftersom det kommer att vara samma patienter. För detta syfte kommer hjärnmognad hos foster som exponerats för MH kontra ingen CMH att jämföras med hjälp av neonatal hjärna magnetisk resonanstomografi, som definieras av en välkänd mognadspoäng.

CMH för foster-LHH har potential att ha en stor inverkan inom området medfödda hjärtsjukdomar, eftersom det är icke-invasivt, billigt och allmänt tillgängligt. Andra institutioner i USA och Kanada har visat iver att gå med i en multicenter RCT om piloten föreslår positiva resultat.