Versuch mit mütterlichem Sauerstoff bei fötaler Linksherzhypoplasie (P-RCT-MHO)

Geburtsfehler sind die Hauptursache für Säuglingssterblichkeit in den Vereinigten Staaten, und angeborene Herzfehler sind die Hauptursache für durch Geburtsfehler bedingte Kindersterblichkeit. Trotz Fortschritten sind Erkrankungen im Zusammenhang mit Linksherzhypoplasie (LHH) die schwersten und tragen erheblich zu dieser Gesamtmortalität sowie Morbidität bei, einschließlich einer verzögerten Hirnreifung.

Erkrankungen mit Linksherzhypoplasie (LHH) gehören zu den schwersten und tragen erheblich zu dieser Gesamtsterblichkeit bei. Die Folgen sind nicht auf die Mortalität beschränkt, da wiederholte Eingriffe und beeinträchtigte neurologische Entwicklungsergebnisse bei Überlebenden mit LHH weit verbreitet sind. In den letzten 15 Jahren wurde die fetale Herzintervention (FCI) als neuartige Behandlung für diese Kinder eingeführt. Das Potenzial, das Fortschreiten der Krankheit im Mutterleib aufzuhalten und die Komplexität zukünftiger Operationen zu vermeiden oder zu verringern, ist sehr verlockend. Die derzeitige FCI ist hochgradig invasiv, und es gibt begrenzte und kontroverse Daten zu Wirksamkeit, Risiko und Interventionskriterien. Es gibt auch eine Gruppe von Föten mit LHH, die eine neonatale Intervention benötigen, die eine einzelne Ventrikelpalliation beinhalten kann, aber keine Kandidaten für die aktuelle FCI sind.

Die Forscher beabsichtigen, ein Pilotstudiendesign zu verwenden, um ein neuartiges nicht-invasives FCI zu evaluieren, um das Linksherzwachstum beim Fötus mit LHH zu verbessern. Die Intervention besteht in der chronischen Verabreichung von zusätzlichem Sauerstoff, der schwangeren Probanden (maternale Hyperoxygenierung, MH) im Vergleich zu Probanden, die sich keiner MH unterziehen, bereitgestellt wird. Derzeit sind zwei FCIs für linksseitige Erkrankungen verfügbar, die beide invasiv sind und ein erhebliches Risiko bergen. Die Eingriffe umfassen Aortenvalvuloplastie bei Aortenstenose und Vorhofseptumplastik/Stenting bei hypoplastischem Linksherzsyndrom mit restriktivem oder intaktem Vorhofseptum. Während für diese Verfahren eine enorme Begeisterung herrscht, gibt es begrenzte und kontroverse Daten in Bezug auf Wirksamkeit, Risiko und Einschlusskriterien für Interventionen.

Es gibt auch eine weitere Gruppe von Patienten mit LHH ohne offene Aortenstenose, aber Hypoplasie multipler Linksherzstrukturen. Während diese Patienten fast immer eine neonatale Intervention benötigen, die eine einzelne Ventrikelpalliation beinhalten kann, sind sie keine Kandidaten für die derzeit verfügbaren fetalen Interventionen. Dies ist die Population von Föten, auf die wir abzielen wollen. Die Ätiologien der Obstruktion des linken Herzens sind unbekannt, obwohl angenommen wird, dass der gemeinsame Weg ein verminderter Blutfluss zu den Strukturen des linken Herzens im Uterus ist. Zu den hypothetischen Ätiologien gehören ein abnormaler oder eingeschränkter PFO-Fluss, ein reduzierter Fluss durch das Vorhofseptumaneurysma der Mitralklappe, ein niedriger Aortenfluss aufgrund von Aortenklappenanomalien, das Vorhandensein eines Ventrikelseptumdefekts oder eine subaortale Verengung. Beim Fötus wird das mütterliche Blut mit der höchsten Sauerstoff- und Glukosekonzentration über die Nabelschnur abgegeben und wandert über den Ductus venosus zum rechten Vorhof, wo der Großteil das Foramen ovale überquert und zum linken Herzen gelangt. Das meiste Blut wird verwendet, um das sich entwickelnde Gehirn zu perfundieren. Beim normalen fötalen Herzen passieren etwa 10 % der linken Herzleistung den Aorta-Isthmus, anstatt in den zerebralen Kreislauf zu gelangen, und vereinigen sich mit dem Blut, das den Unterkörper durchströmt. Der geringe Blutfluss durch die Lungen des Fötus ist auf den hohen pulmonalen Gefäßwiderstand zurückzuführen. Die fetale Lungenzirkulation reagiert sehr empfindlich auf kleine Änderungen der pulmonalarteriellen Sauerstoffsättigung und Spannung. Die pulmonalen Gefäßreaktionen auf Änderungen des Sauerstoffgehalts hängen stark mit dem Gestationsalter zusammen, und diese Empfindlichkeit nimmt mit fortschreitendem Gestationsalter des Fötus dramatisch zu.

Es wurde sowohl bei fötalen Schafen als auch bei menschlichen Föten gezeigt, dass es Anzeichen für einen Anstieg des fötalen Lungenblutflusses gibt, wenn schwangeren Müttern zusätzlicher Sauerstoff verabreicht wird, und diese Reaktion wird spät in der Trächtigkeit ausgeprägter. Diese Erhöhung des pulmonalen Blutflusses führt zu einem stärkeren Blutfluss zum linken Atrium und möglicherweise zum linken Ventrikel und über die Aorta.

Von Januar 2013 bis März 2014 führten die Forscher eine Pilot-Durchführbarkeitsstudie zu CMH bei Müttern von Föten mit LHH durch, definiert als kombinierter Aorten- und Mitralklappen-Annuli-Z-Score (AMZ) von weniger als -4,5. Die Forscher rekrutierten Schwangere mit mittelschwerer bis schwerer Hypoplasie der linken Herzstrukturen, bei denen noch Wachstumspotenzial bestand; daher wurden Schwangere mit fetalem hypoplastischem Linksherzsyndrom oder schwerer Aortenstenose ausgeschlossen. Die Kandidaten wurden wie folgt herausgefordert: Nach einem vollständigen fetalen Echokardiogramm in Raumluft wurden die Doppler-Scans nach 10 Minuten mütterlicher Hyperoxygenierung bei 8 LPM 100 % FiO2 wiederholt. Respondern (Föten mit mehr als 10 % Anstieg des aortalen/kombinierten Herzzeitvolumens) wurde die Aufnahme angeboten. Neun gravidae wurden eingeschrieben. Chronische MH bestand aus täglich mindestens 8 Stunden Sauerstoff bis zur Entbindung. Eingeschriebene Schwangere wurden mit retrospektiven Kontrollen verglichen, die alle von Januar 2013 bis März 2014 in unserer Einrichtung mit fetalem LHH ohne CMH betreut wurden (insgesamt 9). Die Wachstumsrate der Aorten- und Mitralringe wurde zwischen den Gruppen unter Verwendung einer Längsregression verglichen.

Alle Mütter tolerierten CMH und es traten keine signifikanten maternalen oder fetalen Komplikationen auf. Die mittlere Zunahme des prozentualen Aortenflusses nach akuter mütterlicher Hyperoxygenierung betrug 35,3 % (Bereich 18,1–47,9 %). Mittlere tägliche CMH-Stunden = 10 (Bereich 6,5–14,6). Mitralringwachstum betrug 0,19 mm/Woche im Vergleich zu 0,14 mm/Woche bei CMH vs. Kontrollen (p=0,33). Das Wachstum des Aortenrings betrug 0,14 mm/Woche im Vergleich zu 0,13 mm/Woche bei CMH vs. Kontrollen (p=0,75). Mehr als 9 CMH-Stunden täglich waren mit einem besseren Wachstum des Aortenrings bei Interventionsföten verbunden (0,16 mm/Woche vs. 0,08 mm/Woche, p=0,014). In dieser Pilotstudie scheint CMH sicher und machbar zu sein, obwohl die Wirkungsschätzungen des ringförmigen Wachstums angesichts der untersuchten Verabreichungsmethode und Sauerstoffdosis gering waren.

Angesichts dieser Ergebnisse entschieden die Forscher, dass die CMH-Therapie als risikoarme Intervention für fötales LHH weiter untersucht werden sollte. Das aktuelle Studiendesign ist eine offene Pilotstudie mit einer Änderung der Verabreichungsart und Sauerstoffdosis, wie unten dargestellt.

Zweck und Ziele Die Forscher zielen darauf ab, einen Pilotversuch durchzuführen, um die neuartige fetale Herzintervention von kontinuierlicher zusätzlicher Sauerstoffzufuhr (mütterliche Hyperoxygenierung oder MH) bei Müttern von Föten mit Linksherzhypoplasie (LHH) zu untersuchen. Es wurde gezeigt, dass es bei akuter MH Hinweise auf eine Zunahme des fötalen Lungenblutflusses gibt, was zu einem stärkeren Blutfluss zum linken Vorhof, linken Ventrikel und durch die Aorta führt. Es gibt Hinweise darauf, dass chronische MH (CMH) bei Föten mit hypoplastischen linken Herzstrukturen das Wachstum des linken Herzens verbessern kann, obwohl diese Studien keine Kontrollpatienten einschlossen. CMH hat auch das Potenzial, pränatale zerebrale Veränderungen abzuschwächen, von denen angenommen wird, dass sie sekundäre anormale zerebrale Blutabgabe bei Föten mit LHH und die daraus resultierende schlechte Reifung des fötalen Gehirns sind.

Für die Pilotstudie beabsichtigen die Forscher, CMH mit denen ohne CMH bei 12 Müttern zu vergleichen, um Wirkungsschätzungen für eine größere, multizentrische, randomisierte Kontrollstudie (RCT) zu bestimmen. Das Team hat ein Machbarkeits-Pilotprojekt abgeschlossen, bei dem 9 Mütter eine CMH-Therapie erhielten. Während es keine signifikanten mütterlichen oder fötalen Komplikationen gab und die Ergebnisse vielversprechend waren, waren die Effektschätzer klein und die Kontrollen waren nur retrospektiv und nicht randomisiert, was die Interpretierbarkeit des Effekts einschränkte.

Ziel 1: Bestimmung, ob die CMH-Therapie bei Müttern von Föten mit Linksherzhypoplasie zu einem schnelleren Wachstum der fötalen Mitral- und Aortenringe im Vergleich zu Föten von Müttern ohne CMH-Therapie führt. Methoden und Vorgehensweise: Die Rekrutierung umfasst Mütter von Föten mit LHH. Die Teilnehmer tragen 24 Stunden am Tag eine Nasenkanüle mit 4 LPM Fluss und 40 % FiO2-Sauerstoff oder Raumluft. Die Föten werden bis zur Entbindung echokardiographisch überwacht, dann wird bei der Geburt ein Echokardiogramm erstellt und die weitere Behandlung erfolgt, sofern klinisch indiziert. Die Änderungsraten der Abmessungen des linksseitigen Klappenrings in der CMH-Gruppe und der Nicht-CMH-Gruppe werden unter Verwendung von Längsregression verglichen.

Ziel 2: Bestimmung, ob die CMH-Therapie bei Müttern von Föten mit Linksherzhypoplasie zu einer größeren Gehirnreife des Neugeborenen führt im Vergleich zu Föten von Müttern, die keine CMH erhalten. Methoden und Vorgehensweise: Rekrutierung, Einschreibung und Intervention sind identisch mit den oben beschriebenen, da es sich um dieselben Patienten handelt. Zu diesem Zweck wird die Gehirnreife bei Föten, die MH ausgesetzt waren, mit denen ohne CMH verglichen, wobei die Magnetresonanztomographie des Neugeborenen verwendet wird, wie sie durch einen bekannten Reifungswert definiert wird.

CMH für fetales LHH hat das Potenzial, einen großen Einfluss auf dem Gebiet der angeborenen Herzfehler zu haben, da es nicht invasiv, kostengünstig und universell verfügbar ist. Andere Institutionen in den Vereinigten Staaten und Kanada haben den Eifer gezeigt, an einem multizentrischen RCT teilzunehmen, wenn das Pilotprojekt positive Ergebnisse vorschlägt.