Teste de Oxigênio Materno para Hipoplasia do Coração Esquerdo Fetal (P-RCT-MHO)

Os defeitos congênitos são a principal causa de mortalidade infantil nos Estados Unidos, e a doença cardíaca congênita é a principal causa de mortalidade infantil relacionada a defeitos congênitos. Apesar dos avanços, as condições relacionadas à hipoplasia do coração esquerdo (LHH) são as mais graves e contribuem significativamente para essa mortalidade geral, bem como para a morbidade, incluindo o atraso na maturação cerebral.

As condições que envolvem a hipoplasia do coração esquerdo (LHH) estão entre as mais graves e contribuem significativamente para essa mortalidade geral. As sequelas não se limitam à mortalidade, pois as intervenções recorrentes e os resultados prejudicados do neurodesenvolvimento são altamente prevalentes entre os sobreviventes com LHH. Durante os últimos 15 anos, a intervenção cardíaca fetal (FCI) foi introduzida como um novo tratamento para essas crianças. O potencial de interromper a progressão da doença no útero e evitar ou reduzir a complexidade de futuras cirurgias é muito atraente. O FCI atual é altamente invasivo e há dados limitados e controversos relativos à eficácia, risco e critérios de intervenção. Há também um grupo de fetos com LHH que requerem intervenção neonatal, que pode incluir paliação de ventrículo único, mas não são candidatos para FCI atual.

Os investigadores pretendem usar um projeto de estudo piloto para avaliar um novo FCI não invasivo para melhorar o crescimento do coração esquerdo no feto com LHH. A intervenção será a administração crônica de oxigênio suplementar fornecido a mulheres grávidas (hiperoxigenação materna, HM) em comparação com mulheres que não fazem HM. Atualmente, dois FCIs estão disponíveis para doença do lado esquerdo, ambos invasivos e com risco significativo. As intervenções incluem valvuloplastia aórtica para estenose aórtica e septoplastia/stent atrial para síndrome do coração esquerdo hipoplásico com septo atrial restritivo ou intacto. Embora haja um enorme entusiasmo por esses procedimentos, há dados limitados e controversos relativos à eficácia, risco e critérios de inclusão para intervenção.

Há também um outro grupo de pacientes com LHH sem estenose aórtica franca, mas com hipoplasia de múltiplas estruturas do coração esquerdo. Embora esses pacientes quase universalmente requeiram intervenção neonatal, que pode incluir paliação de ventrículo único, eles não são candidatos às intervenções fetais atualmente disponíveis. Esta é a população de fetos que pretendemos atingir. As etiologias da obstrução do coração esquerdo são desconhecidas, embora se pense que a via comum seja a diminuição do fluxo sanguíneo para as estruturas do coração esquerdo no útero. As etiologias hipotéticas incluem fluxo anormal ou restrito do FOP, fluxo reduzido através do aneurisma do septo atrial da válvula mitral, baixo fluxo aórtico devido a anormalidades valvares aórticas, presença de defeito do septo ventricular ou estreitamento subaórtico. No feto, o sangue materno com a maior concentração de oxigênio e glicose é distribuído pelo cordão umbilical e segue pelo ducto venoso até o átrio direito, onde a maior parte cruza o forame oval e segue para o coração esquerdo. A maior parte desse sangue é usada para perfundir o cérebro em desenvolvimento. No coração fetal normal, cerca de 10% do débito cardíaco esquerdo, em vez de seguir para a circulação cerebral, passa pelo istmo aórtico e se junta ao sangue que perfundirá a parte inferior do corpo. O baixo volume de fluxo sanguíneo pelos pulmões fetais se deve à alta resistência vascular pulmonar. A circulação pulmonar fetal é muito sensível a pequenas mudanças na saturação e tensão arterial pulmonar de oxigênio. As respostas vasculares pulmonares às mudanças nos níveis de oxigênio estão muito relacionadas à idade gestacional e essa sensibilidade aumenta dramaticamente com o avanço da idade gestacional no feto.

Foi demonstrado em fetos ovinos e humanos que, quando o oxigênio suplementar é fornecido a mães grávidas, há evidência de um aumento no fluxo sanguíneo pulmonar fetal, e essa resposta se torna mais pronunciada no final da gestação. Esse aumento no fluxo sanguíneo pulmonar resulta em maior fluxo sanguíneo para o átrio esquerdo e, potencialmente, para o ventrículo esquerdo e através da aorta.

De janeiro de 2013 a março de 2014, os pesquisadores conduziram um estudo piloto de viabilidade de CMH em mães de fetos com LHH definido como uma combinação de pontuação z de anulação da válvula aórtica e mitral (AMZ) inferior a -4,5. Os investigadores recrutaram grávidas com hipoplasia moderada a grave das estruturas do coração esquerdo nas quais ainda existia potencial de crescimento; portanto, grávidas com síndrome do coração esquerdo hipoplásico fetal ou estenose aórtica grave foram excluídas. Os candidatos foram desafiados da seguinte forma: Após um ecocardiograma fetal completo em ar ambiente, as varreduras Doppler foram repetidas após 10 minutos de hiperoxigenação materna a 8 LPM 100% FiO2. Respondedores (fetos com mais de 10% de aumento no débito cardíaco combinado/aórtico) foram convidados a se inscrever. Nove grávidas foram registradas. A HM crônica consistia em um mínimo de 8 horas diárias de oxigênio até o parto. As gestantes inscritas foram comparadas a controles retrospectivos, todos atendidos em nossa instituição de janeiro de 2013 a março de 2014 com LHH fetal não submetido a CMH (9 no total). A taxa de crescimento dos anéis aórtico e mitral foi comparada entre os grupos por meio de regressão longitudinal.

Todas as mães toleraram CMH e não houve complicações maternas ou fetais significativas. O aumento médio no fluxo aórtico percentual após hiperoxigenação materna aguda foi de 35,3% (intervalo de 18,1-47,9%). Média diária de horas CMH = 10 (intervalo 6,5-14,6). O crescimento do anel mitral foi de 0,19 mm/semana em comparação com 0,14 mm/semana em CMH vs. controles (p=0,33). O crescimento do anel aórtico foi de 0,14 mm/semana em comparação com 0,13 mm/semana em CMH vs. controles (p=0,75). Mais de 9 horas diárias de CMH foram associadas a melhor crescimento do anel aórtico em fetos de intervenção (0,16 mm/semana vs. 0,08 mm/semana, p=0,014). Neste estudo piloto, CMH parece seguro e viável, embora as estimativas de efeito de crescimento anular tenham sido pequenas, dado o método de administração estudado e a dose de oxigênio.

Dados esses achados, os pesquisadores determinaram que a terapia com CMH deve ser mais investigada como uma intervenção de baixo risco para LHH fetal. O desenho do estudo atual é um ensaio piloto aberto, com uma mudança na via e na dose de oxigênio conforme ilustrado abaixo.

Finalidade e objetivos Os investigadores pretendem realizar um estudo piloto para investigar a nova intervenção cardíaca fetal de oxigênio suplementar contínuo (hiperoxigenação materna ou HM) para mães de fetos com hipoplasia do coração esquerdo (LHH). Foi demonstrado que na HM aguda há evidências de aumento do fluxo sanguíneo pulmonar fetal, resultando em maior fluxo sanguíneo para o átrio esquerdo, ventrículo esquerdo e através da aorta. Há evidências de que a HM crônica (CMH) em fetos com estruturas cardíacas esquerdas hipoplásicas pode melhorar o crescimento do coração esquerdo, embora esses estudos não incluam pacientes de controle. A CMH também tem o potencial de atenuar as alterações cerebrais pré-natais que se pensa serem o parto cerebral anormal secundário em fetos com LHH e a má maturação resultante do cérebro fetal.

Para o estudo piloto, os investigadores pretendem comparar o CMH com aqueles sem CMH em 12 mães para determinar as estimativas de efeito para um ensaio maior, multicêntrico randomizado controlado (RCT). A equipe concluiu um piloto de viabilidade no qual 9 mães receberam terapia CMH. Embora não houvesse complicações maternas ou fetais significativas e os resultados fossem promissores, as estimativas de efeito eram pequenas e os controles eram apenas retrospectivos e não randomizados, limitando a interpretabilidade do efeito.

Objetivo 1: Determinar se a terapia com CMH em mães de fetos com hipoplasia do coração esquerdo resulta em crescimento mais rápido dos anéis mitrais e aórticos fetais em comparação com fetos de mães sem terapia com CMH. Métodos e abordagem: O recrutamento incluirá mães de fetos com LHH. Os inscritos usarão uma cânula nasal com fluxo de 4 LPM 40% FiO2 oxigênio ou ar ambiente por 24 horas/dia. Os fetos serão acompanhados com ecocardiograma até o parto, quando serão submetidos a ecocardiograma ao nascimento, e demais cuidados conforme indicação clínica. As taxas de alteração nas dimensões anulares da válvula do lado esquerdo no grupo CMH versus o não-CMH serão comparadas, usando regressão longitudinal.

Objetivo 2: Determinar se a terapia com CMH em mães de fetos com hipoplasia do coração esquerdo resulta em maior maturidade cerebral neonatal em comparação com fetos de mães que não receberam CMH. Métodos e abordagem: Recrutamento, inscrição e intervenção são idênticos aos delineados acima, pois serão os mesmos pacientes. Para este objetivo, a maturidade cerebral em fetos expostos a HM versus não CMH será comparada usando ressonância magnética cerebral neonatal, conforme definido por um escore de maturação bem conhecido.

CMH para LHH fetal tem o potencial de ter um grande impacto no campo da doença cardíaca congênita, pois é não invasivo, barato e universalmente disponível. Outras instituições nos Estados Unidos e no Canadá demonstraram vontade de participar de um RCT multicêntrico se o piloto sugerir resultados positivos.