Forsøg med maternal ilt for føtal venstre hjertehypoplasi (P-RCT-MHO)

Fødselsdefekter er den førende årsag til spædbørnsdødelighed i USA, og medfødt hjertesygdom er den førende årsag til spædbørnsdødelighed relateret til fødselsdefekter. På trods af fremskridt er tilstande relateret til venstre hjertehypoplasi (LHH) de mest alvorlige og bidrager væsentligt til denne overordnede dødelighed såvel som sygelighed, herunder forsinket hjernemodning.

Tilstande, der involverer venstre hjertehypoplasi (LHH) er blandt de mest alvorlige og bidrager væsentligt til denne samlede dødelighed. Følgetilstande er ikke begrænset til dødelighed, da tilbagevendende indgreb og nedsatte neuroudviklingsresultater er meget udbredt blandt overlevende med LHH. I løbet af de sidste 15 år er føtal hjerteintervention (FCI) blevet introduceret som en ny behandling for disse børn. Potentialet for at standse sygdomsprogression in utero og for at undgå eller reducere kompleksiteten af ​​fremtidig operation er meget tillokkende. Nuværende FCI er meget invasiv, og der er begrænsede og kontroversielle data vedrørende effektivitet, risiko og kriterier for intervention. Der er også en gruppe fostre med LHH, som kræver neonatal intervention, som kan omfatte enkelt ventrikel palliation, men som ikke er kandidater til nuværende FCI.

Forskerne har til hensigt at bruge et pilotstudiedesign til at evaluere en ny ikke-invasiv FCI for at forbedre væksten af ​​venstre hjerte hos fosteret med LHH. Interventionen vil være kronisk administration af supplerende ilt til gravide forsøgspersoner (maternal hyperoxygenation, MH) sammenlignet med forsøgspersoner, der ikke gennemgår MH. I øjeblikket er to FCI'er tilgængelige for venstresidet sygdom, som begge er invasive og medfører betydelig risiko. Interventionerne omfatter aortaklapplastik til aortastenose og atrial septoplastik/stenting for hypoplastisk venstre hjertesyndrom med en restriktiv eller intakt atriel septum. Selvom der er en enorm entusiasme for disse procedurer, er der begrænsede og kontroversielle data vedrørende effektivitet, risiko og inklusionskriterier for intervention.

Der er også en yderligere gruppe patienter med LHH uden åbenhjertig aortastenose, men hypoplasi af multiple venstre hjertestrukturer. Selvom disse patienter næsten universelt kræver neonatal intervention, som kan omfatte palliation af enkelt ventrikel, er de ikke kandidater til de føtale interventioner, der er tilgængelige i øjeblikket. Dette er den population af fostre, vi har til hensigt at målrette mod. Årsagerne til venstre hjerteobstruktion er ukendte, selvom den almindelige vej menes at være nedsat blodgennemstrømning til venstre hjertestruktur in utero. Hypoteserede ætiologier omfatter unormal eller begrænset PFO-flow, reduceret flow gennem mitralklappens atrial septal aneurisme, lav aortaflow på grund af aortaklapabnormaliteter, tilstedeværelse af en ventrikulær septaldefekt eller subaorta-forsnævring. Hos fosteret afgives moderens blod med den højeste ilt- og glukosekoncentration via navlestrengen og går via ductus venosus til højre atrium, hvor størstedelen krydser foramen ovale og passerer til venstre hjerte. Det meste af dette blod bruges til at gennemstrømme den udviklende hjerne. I det normale fosterhjerte passerer omkring 10 % af den venstre hjerteproduktion, i stedet for at rejse til cerebral kredsløb, gennem aorta-tangen og slutter sig til blodet, der vil gennemstrømme underkroppen. Det lave volumen af ​​blodgennemstrømning gennem fosterets lunger skyldes høj pulmonal vaskulær modstand. Fosterets lungekredsløb er meget følsomt over for små ændringer i pulmonal arteriel iltmætning og spændinger. Lungevaskulære reaktioner på ændringer i iltniveauer er meget relateret til svangerskabsalderen, og denne følsomhed øges dramatisk med stigende svangerskabsalder hos fosteret.

Det er blevet vist hos både føtale får og menneskefostre, at når der gives supplerende ilt til gravide mødre, er der tegn på en stigning i føtal pulmonal blodgennemstrømning, og denne reaktion bliver mere udtalt sent i drægtighedsperioden. Denne stigning i pulmonal blodgennemstrømning resulterer i større blodgennemstrømning til venstre atrium og potentielt til venstre ventrikel og over aorta.

Fra januar 2013 til marts 2014 gennemførte efterforskerne en pilotgennemførlighedsundersøgelse af CMH hos mødre til fostre med LHH defineret som en kombineret aorta- og mitralklap annuli z-score (AMZ) mindre end -4,5. Forskerne rekrutterede gravide med moderat til svær hypoplasi af venstre hjertestruktur, hvor vækstpotentiale stadig eksisterede; derfor var gravide med føtalt hypoplastisk venstre hjertesyndrom eller svær aortastenose udelukket. Kandidater blev udfordret som følger: Efter et fuldt føtalt ekkokardiogram i rumluft blev Doppler-scanninger gentaget efter 10 minutters maternel hyperoxygenering ved 8 LPM 100 % FiO2. Responders (fostre med mere end 10 % stigning i aorta/kombineret hjertevolumen) blev tilbudt tilmelding. Ni gravide blev indskrevet. Kronisk MH bestod af minimum 8 timers daglig ilt indtil fødslen. Tilmeldte gravide blev sammenlignet med retrospektive kontroller, som alle blev passet på vores institution fra januar 2013 til marts 2014 med føtal LHH, der ikke gennemgår CMH (9 i alt). Væksthastigheden i aorta og mitral annuli blev sammenlignet blandt grupper, der brugte langsgående regression.

Alle mødre tolererede CMH, og der var ingen signifikante maternelle eller føtale komplikationer. Gennemsnitlig stigning i procent aortaflow efter akut maternel hyperoxygenering var 35,3 % (interval 18,1-47,9 %). Gennemsnitlig daglige CMH-timer = 10 (interval 6,5-14,6). Mitral ringvækst var 0,19 mm/uge sammenlignet med 0,14 mm/uge hos CMH vs. kontroller (p=0,33). Aorta ringvækst var 0,14 mm/uge sammenlignet med 0,13 mm/uge i CMH vs. kontroller (p=0,75). Mere end 9 CMH-timer dagligt var forbundet med bedre vækst af aorta-annulus hos interventionsfostre (0,16 mm/uge vs. 0,08 mm/uge, p=0,014). I dette pilotstudie ser CMH ud til at være sikkert og gennemførligt, selvom effektestimater af ringformet vækst var små i betragtning af den undersøgte metode til levering og dosis af ilt.

På baggrund af disse resultater fastslog efterforskerne, at CMH-terapi skulle undersøges yderligere som en lavrisiko-intervention for føtal LHH. Det nuværende studiedesign er et åbent pilotforsøg med en ændring i ruten og dosis af ilt som illustreret nedenfor.

Formål og mål Efterforskerne sigter mod at udføre et pilotforsøg for at undersøge den nye føtale hjerteintervention af kontinuerlig supplerende ilt (maternal hyperoxygenation eller MH) til mødre til fostre med venstre hjertehypoplasi (LHH). Det er blevet vist, at med akut MH er der tegn på en stigning i føtal lungeblodstrøm, hvilket resulterer i større blodgennemstrømning til venstre atrium, venstre ventrikel og over aorta. Der er tegn på, at kronisk MH (CMH) hos fostre med hypoplastiske venstre hjertestruktur kan forbedre væksten af ​​venstre hjerte, selvom disse undersøgelser ikke omfattede kontrolpatienter. CMH har også potentialet til at dæmpe prænatale cerebrale forandringer, der menes at være sekundær abnorm cerebral blodlevering hos fostre med LHH og resulterende dårlig modning af fosterhjernen.

Til pilotstudiet har efterforskerne til hensigt at sammenligne CMH med dem uden CMH hos 12 mødre for at bestemme effektestimater for et større, multicenter randomiseret kontrolforsøg (RCT). Holdet har gennemført en feasibility-pilot, hvor 9 mødre modtog CMH-terapi. Selvom der ikke var nogen signifikante komplikationer hos moderen eller fosteret, og resultaterne var lovende, var effektestimaterne små, og kontrollerne var kun retrospektive og ikke randomiserede, hvilket begrænsede fortolkningen af ​​effekten.

Mål 1: At afgøre, om CMH-terapi hos mødre til fostre med venstre hjertehypoplasi resulterer i hurtigere vækst af føtale mitral- og aorta-ringe sammenlignet med fostre til mødre uden CMH-terapi. Metoder & tilgang: Rekruttering vil omfatte mødre til fostre med LHH. Tilmeldte vil bære en næsekanyle med 4 LPM flow 40% FiO2 oxygen eller rumluft i 24 timer om dagen. Fostre vil blive fulgt med ekkokardiografi indtil fødslen, hvor de vil have et ekkokardiogram ved fødslen, og yderligere pleje som klinisk indiceret. Ændringsrater i venstre-sidede ventil-ringformede dimensioner i CMH-gruppen vs. ikke-CMH vil blive sammenlignet ved brug af longitudinel regression.

Mål 2: At bestemme, om CMH-terapi hos mødre til fostre med venstre hjertehypoplasi resulterer i større neonatal hjernemodenhed sammenlignet med fostre til mødre, der ikke modtager CMH. Metoder & tilgang: Rekruttering, indskrivning og intervention er identisk med det afgrænsede ovenfor, da det vil være de samme patienter. Til dette formål vil hjernemodenhed hos fostre udsat for MH versus ingen CMH blive sammenlignet ved brug af neonatal hjernemagnetisk resonansbilleddannelse, som defineret ved en velkendt modningsscore.

CMH for føtalt LHH har potentialet til at have en stor indflydelse inden for medfødt hjertesygdom, da det er ikke-invasivt, billigt og universelt tilgængeligt. Andre institutioner i USA og Canada har vist iver efter at deltage i en multicenter RCT, hvis piloten foreslår positive resultater.