Essai d'oxygène maternel pour l'hypoplasie du cœur gauche fœtal (P-RCT-MHO)

Les malformations congénitales sont la principale cause de mortalité infantile aux États-Unis, et les cardiopathies congénitales sont la principale cause de mortalité infantile liée aux malformations congénitales. Malgré les progrès, les conditions liées à l'hypoplasie du cœur gauche (LHH) sont les plus graves et contribuent de manière significative à cette mortalité globale ainsi qu'à la morbidité, y compris la maturation cérébrale retardée.

Les affections impliquant une hypoplasie du cœur gauche (LHH) sont parmi les plus graves et contribuent de manière significative à cette mortalité globale. Les séquelles ne se limitent pas à la mortalité, car les interventions récurrentes et les troubles du développement neurologique sont très répandus chez les survivants atteints de LHH. Au cours des 15 dernières années, l'intervention cardiaque fœtale (ICF) a été introduite comme nouveau traitement pour ces enfants. La possibilité d'arrêter la progression de la maladie in utero et d'éviter ou de réduire la complexité d'une intervention chirurgicale future est très séduisante. Le FCI actuel est très invasif et il existe des données limitées et controversées concernant l'efficacité, le risque et les critères d'intervention. Il existe également un groupe de fœtus atteints de LHH qui nécessitent une intervention néonatale, qui peut inclure une palliation ventriculaire unique, mais qui ne sont pas candidats à l'ICF actuel.

Les chercheurs ont l'intention d'utiliser une conception d'étude pilote pour évaluer un nouveau FCI non invasif pour améliorer la croissance du cœur gauche chez le fœtus atteint de LHH. L'intervention consistera en une administration chronique d'oxygène supplémentaire fourni aux sujets enceintes (hyperoxygénation maternelle, MH) par rapport aux sujets ne subissant pas de MH. Actuellement, deux FCI sont disponibles pour la maladie du côté gauche, qui sont toutes deux invasives et comportent un risque important. Les interventions comprennent la valvuloplastie aortique pour la sténose aortique et la septoplastie/stent auriculaire pour le syndrome du cœur gauche hypoplasique avec un septum auriculaire restrictif ou intact. Bien qu'il y ait un énorme enthousiasme pour ces procédures, il existe des données limitées et controversées concernant l'efficacité, le risque et les critères d'inclusion pour l'intervention.

Il existe également un autre groupe de patients atteints de LHH sans sténose aortique franche mais hypoplasie de plusieurs structures cardiaques gauches. Alors que ces patients nécessitent presque universellement une intervention néonatale qui peut inclure une palliation ventriculaire unique, ils ne sont pas candidats aux interventions fœtales actuellement disponibles. C'est la population de fœtus que nous avons l'intention de cibler. Les étiologies de l'obstruction du cœur gauche sont inconnues, bien que l'on pense que la voie commune est une diminution du flux sanguin vers les structures du cœur gauche in utero. Les étiologies hypothétiques comprennent un débit de FOP anormal ou restreint, un débit réduit à travers l'anévrisme septal auriculaire de la valve mitrale, un faible débit aortique dû à des anomalies valvaires aortiques, la présence d'un défaut septal ventriculaire ou un rétrécissement sous-aortique. Chez le fœtus, le sang maternel avec la plus forte concentration d'oxygène et de glucose est délivré via l'ombilical et se déplace via le canal veineux jusqu'à l'oreillette droite, où la majorité traverse le foramen ovale et passe au cœur gauche. La majeure partie de ce sang est utilisée pour perfuser le cerveau en développement. Dans le cœur fœtal normal, environ 10% du débit cardiaque gauche, plutôt que de se rendre dans la circulation cérébrale, passe par l'isthme aortique et rejoint le sang qui perfusera le bas du corps. Le faible volume de flux sanguin dans les poumons fœtaux est dû à une résistance vasculaire pulmonaire élevée. La circulation pulmonaire fœtale est très sensible aux petites variations de la saturation et de la tension artérielle pulmonaire en oxygène. Les réponses vasculaires pulmonaires aux variations des niveaux d'oxygène sont étroitement liées à l'âge gestationnel et cette sensibilité augmente considérablement avec l'âge gestationnel du fœtus.

Il a été démontré chez les fœtus ovins et les fœtus humains que lorsque de l'oxygène supplémentaire est fourni aux mères gravides, il existe des preuves d'une augmentation du débit sanguin pulmonaire fœtal, et cette réponse devient plus prononcée en fin de gestation. Cette augmentation du flux sanguin pulmonaire entraîne un flux sanguin plus important vers l'oreillette gauche, et potentiellement vers le ventricule gauche et à travers l'aorte.

De janvier 2013 à mars 2014, les enquêteurs ont mené une étude pilote de faisabilité de la CMH chez les mères de fœtus atteints de LHH définie comme un score z combiné des valves aortique et mitrale (AMZ) inférieur à -4,5. Les chercheurs ont recruté des gravidés présentant une hypoplasie modérée à sévère des structures cardiaques gauches dans lesquelles le potentiel de croissance existait encore ; par conséquent, les gravidae avec syndrome du cœur gauche hypoplasique fœtal ou sténose aortique sévère ont été exclus. Les candidats ont été mis au défi comme suit : après un échocardiogramme fœtal complet à l'air ambiant, les examens Doppler ont été répétés après 10 minutes d'hyperoxygénation maternelle à 8 LPM 100 % FiO2. Les répondeurs (fœtus avec une augmentation supérieure à 10 % du débit aortique/cardiaque combiné) se sont vu proposer l'inscription. Neuf gravidés ont été enrôlés. L'HM chronique consistait en un minimum de 8 heures d'oxygène par jour jusqu'à l'accouchement. Les gravidés inscrits ont été comparés à des témoins rétrospectifs, qui ont tous été pris en charge dans notre établissement de janvier 2013 à mars 2014 avec une LHH fœtale n'ayant pas subi de CMH (9 au total). Le taux de croissance des anneaux aortiques et mitraux a été comparé entre les groupes en utilisant la régression longitudinale.

Toutes les mères ont toléré l'HMC et il n'y a pas eu de complications maternelles ou fœtales importantes. L'augmentation moyenne du débit aortique en pourcentage après une hyperoxygénation maternelle aiguë était de 35,3 % (intervalle de 18,1 à 47,9 %). Heures quotidiennes moyennes de CMH = 10 (fourchette de 6,5 à 14,6). La croissance annulaire mitrale était de 0,19 mm/semaine contre 0,14 mm/semaine chez les CMH par rapport aux témoins (p=0,33). La croissance annulaire aortique était de 0,14 mm/semaine contre 0,13 mm/semaine chez les CMH par rapport aux témoins (p=0,75). Plus de 9 heures de CMH par jour étaient associées à une meilleure croissance de l'anneau aortique chez les fœtus d'intervention (0,16 mm/semaine contre 0,08 mm/semaine, p = 0,014). Dans cette étude pilote, le CMH semble sûr et réalisable, bien que les estimations des effets de la croissance annulaire aient été faibles compte tenu de la méthode d'administration et de la dose d'oxygène étudiées.

Compte tenu de ces résultats, les chercheurs ont déterminé que la thérapie CMH devrait être étudiée plus avant en tant qu'intervention à faible risque pour la LHH fœtale. La conception actuelle de l'étude est un essai pilote ouvert, avec un changement de voie et de dose d'oxygène, comme illustré ci-dessous.

But et objectifs Les chercheurs visent à effectuer un essai pilote pour étudier la nouvelle intervention cardiaque fœtale d'oxygène supplémentaire continu (hyperoxygénation maternelle ou MH) aux mères de fœtus atteints d'hypoplasie du cœur gauche (LHH). Il a été démontré qu'en cas d'HM aiguë, il existe des preuves d'une augmentation du flux sanguin pulmonaire fœtal entraînant un flux sanguin plus important vers l'oreillette gauche, le ventricule gauche et à travers l'aorte. Il existe des preuves que la MH chronique (CMH) chez les fœtus avec des structures cardiaques gauches hypoplasiques peut améliorer la croissance du cœur gauche, bien que ces études n'aient pas inclus de patients témoins. Le CMH a également le potentiel d'atténuer les changements cérébraux prénataux que l'on pense être un apport sanguin cérébral anormal secondaire chez les fœtus atteints de LHH et une mauvaise maturation du cerveau fœtal qui en résulte.

Pour l'étude pilote, les chercheurs ont l'intention de comparer le CMH à ceux sans CMH chez 12 mères afin de déterminer les estimations d'effet pour un essai contrôlé randomisé (ECR) multicentrique plus vaste. L'équipe a terminé un projet pilote de faisabilité dans lequel 9 mères ont reçu une thérapie CMH. Bien qu'il n'y ait pas eu de complications maternelles ou fœtales significatives et que les résultats aient été prometteurs, les estimations de l'effet étaient faibles et les témoins n'étaient que rétrospectifs et non randomisés, ce qui limitait l'interprétabilité de l'effet.

Objectif 1 : Déterminer si la thérapie CMH chez les mères de fœtus présentant une hypoplasie du cœur gauche entraîne une croissance plus rapide des anneaux mitral et aortique fœtaux par rapport aux fœtus de mères sans thérapie CMH. Méthodes et approche : Le recrutement comprendra des mères de fœtus atteints de LHH. Les inscrits porteront une canule nasale avec un débit de 4 LPM et 40 % d'oxygène FiO2 ou d'air ambiant pendant 24 heures/jour. Les fœtus seront suivis par échocardiographie jusqu'à l'accouchement, date à laquelle ils subiront un échocardiogramme à la naissance et des soins supplémentaires selon les indications cliniques. Les taux de changement des dimensions annulaires de la valve du côté gauche dans le groupe CMH par rapport au groupe non CMH seront comparés, en utilisant une régression longitudinale.

Objectif 2 : Déterminer si la thérapie CMH chez les mères de fœtus atteints d'hypoplasie du cœur gauche entraîne une plus grande maturité cérébrale néonatale par rapport aux fœtus de mères ne recevant pas de CMH. Méthodes et approche : Le recrutement, l'inscription et l'intervention sont identiques à ceux décrits ci-dessus, car il s'agira des mêmes patients. Dans ce but, la maturité cérébrale des fœtus exposés à la MH par rapport à l'absence de CMH sera comparée à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique cérébrale néonatale, telle que définie par un score de maturation bien connu.

La CMH pour la LHH fœtale a le potentiel d'avoir un impact majeur dans le domaine des cardiopathies congénitales, car elle est non invasive, peu coûteuse et universellement disponible. D'autres institutions aux États-Unis et au Canada ont manifesté leur empressement à se joindre à un ECR multicentrique si le pilote suggère des résultats positifs.