Испытание материнского кислорода при гипоплазии левых отделов сердца плода (P-RCT-MHO)

Врожденные дефекты являются ведущей причиной младенческой смертности в Соединенных Штатах, а врожденные пороки сердца являются ведущей причиной младенческой смертности, связанной с врожденными пороками. Несмотря на достижения, состояния, связанные с гипоплазией левых отделов сердца (ГЛГ), являются наиболее тяжелыми и вносят значительный вклад в общую смертность, а также в заболеваемость, включая задержку созревания головного мозга.

Состояния, связанные с гипоплазией левых отделов сердца (ГЛГ), являются одними из наиболее тяжелых и вносят значительный вклад в общую смертность. Последствия не ограничиваются смертностью, так как среди выживших с ЛГГ широко распространены повторяющиеся вмешательства и нарушения развития нервной системы. За последние 15 лет вмешательство на сердце плода (FCI) стало новым методом лечения таких детей. Очень заманчива возможность остановить прогрессирование заболевания внутриутробно и избежать или уменьшить сложность операции в будущем. Текущий FCI является высокоинвазивным, и имеются ограниченные и противоречивые данные, касающиеся эффективности, риска и критериев вмешательства. Существует также группа плодов с ЛГГ, которые нуждаются в неонатальном вмешательстве, которое может включать паллиативную терапию единственного желудочка, но не являются кандидатами на текущий FCI.

Исследователи намерены использовать дизайн пилотного исследования для оценки нового неинвазивного FCI для улучшения роста левых отделов сердца у плода с LHH. Вмешательство будет заключаться в постоянном введении дополнительного кислорода беременным субъектам (материнская гипероксигенация, ЗГ) по сравнению с субъектами, не подвергающимися ЗГ. В настоящее время доступны два FCI для левостороннего заболевания, оба из которых являются инвазивными и сопряжены со значительным риском. Вмешательства включают аортальную вальвулопластику при аортальном стенозе и предсердную септопластику/стентирование при синдроме гипоплазии левых отделов сердца с рестриктивной или интактной межпредсердной перегородкой. Несмотря на огромный энтузиазм в отношении этих процедур, имеются ограниченные и противоречивые данные, касающиеся эффективности, риска и критериев включения для вмешательства.

Существует также еще одна группа пациентов с ЛГГ без выраженного аортального стеноза, но с гипоплазией множественных структур левых отделов сердца. Хотя эти пациенты почти всегда нуждаются в неонатальном вмешательстве, которое может включать паллиативную терапию единственного желудочка, они не являются кандидатами на фетальные вмешательства, доступные в настоящее время. Это популяция зародышей, на которую мы намерены нацелиться. Этиология обструкции левых отделов сердца неизвестна, хотя считается, что общим путем является снижение притока крови к структурам левых отделов сердца в период внутриутробного развития. Предполагаемая этиология включает аномальный или ограниченный поток PFO, снижение потока через аневризму межпредсердной перегородки митрального клапана, низкий аортальный поток из-за аномалий аортального клапана, наличие дефекта межжелудочковой перегородки или субаортальное сужение. У плода материнская кровь с самой высокой концентрацией кислорода и глюкозы доставляется через пуповину и проходит через венозный проток в правое предсердие, где большая часть пересекает овальное отверстие и попадает в левое сердце. Большая часть этой крови используется для перфузии развивающегося мозга. В нормальном сердце плода около 10% выброса левого желудочка вместо того, чтобы направляться в мозговое кровообращение, проходит через перешеек аорты и соединяется с кровью, которая будет перфузировать нижнюю часть тела. Низкий объем кровотока через легкие плода обусловлен высоким сопротивлением легочных сосудов. Легочная циркуляция плода очень чувствительна к небольшим изменениям насыщения легочной артерии кислородом и напряжения. Реакции легочных сосудов на изменения уровня кислорода в значительной степени связаны с гестационным возрастом, и эта чувствительность резко возрастает с увеличением гестационного возраста плода.

Как на плодах овец, так и на плодах человека было показано, что при дополнительном снабжении кислородом беременных матерей наблюдается увеличение легочного кровотока плода, и эта реакция становится более выраженной на поздних сроках беременности. Это увеличение легочного кровотока приводит к большему притоку крови к левому предсердию и, возможно, к левому желудочку и через аорту.

С января 2013 г. по март 2014 г. исследователи провели пилотное технико-экономическое обоснование CMH у матерей плодов с LHH, определяемым как комбинированный z-показатель кольца аорты и митрального клапана (AMZ) менее -4,5. Исследователи набрали беременных с умеренной или тяжелой гипоплазией структур левых отделов сердца, в которых все еще существовал потенциал роста; поэтому беременные с синдромом гипоплазии левых отделов сердца плода или тяжелым аортальным стенозом были исключены. Кандидатам ставили следующие задачи: после полной эхокардиограммы плода в комнатном воздухе допплеровское сканирование повторяли через 10 минут гипероксигенации матери при 8 л/мин 100% FiO2. Респондентам (плодам с увеличением аортального/комбинированного сердечного выброса более чем на 10%) было предложено зачисление. Было зарегистрировано девять беременных. Хроническая ЗГ состояла из минимум 8 часов ежедневной подачи кислорода до родов. Зарегистрированных беременных сравнивали с ретроспективной контрольной группой, все из которых находились под наблюдением в нашем учреждении с января 2013 г. по март 2014 г. с фетальным LHH, не подвергавшимся CMH (всего 9). Скорость роста аортального и митрального колец сравнивали между группами с использованием продольной регрессии.

Все матери хорошо переносили КМГ, значительных осложнений со стороны матери или плода не было. Среднее увеличение процентного аортального кровотока после острой гипероксигенации матери составило 35,3% (диапазон 18,1-47,9%). Среднее ежедневное CMH часов = 10 (диапазон 6,5-14,6). Рост митрального кольца составил 0,19 мм/неделю по сравнению с 0,14 мм/неделю у пациентов с КМГ по сравнению с контрольной группой (р=0,33). Рост кольца аорты составил 0,14 мм/неделю по сравнению с 0,13 мм/неделю у пациентов с КМГ по сравнению с контрольной группой (р=0,75). Более 9 часов КМГ в день ассоциировалось с лучшим ростом кольца аорты у вмешательств плода (0,16 мм/неделю против 0,08 мм/неделю, р=0,014). В этом пилотном исследовании CMH кажется безопасным и выполнимым, хотя оценки эффекта кольцевого роста были небольшими, учитывая изучаемый метод доставки и дозу кислорода.

Учитывая эти данные, исследователи определили, что терапия CMH должна быть дополнительно исследована как вмешательство с низким риском для плода LHH. Текущий дизайн исследования представляет собой пилотное открытое испытание с изменением пути и дозы кислорода, как показано ниже.

Цель и задачи. Целью исследователей является проведение пилотного исследования нового вмешательства на сердце плода в виде непрерывной дополнительной оксигенации (гипероксигенация матери или MH) у матерей плодов с гипоплазией левых отделов сердца (LHH). Было показано, что при остром ЗГ наблюдается увеличение легочного кровотока плода, что приводит к большему притоку крови к левому предсердию, левому желудочку и через аорту. Имеются данные о том, что хроническая ЗГ (КМГ) у плодов с гипопластическими структурами левых отделов сердца может улучшать рост левых отделов сердца, хотя эти исследования не включали контрольных пациентов. CMH также может ослаблять пренатальные мозговые изменения, которые, как считается, являются вторичными аномальными церебральными кровоснабжениями у плодов с LHH и, как следствие, плохим созреванием головного мозга плода.

В пилотном исследовании исследователи намерены сравнить CMH с теми, у кого CMH не было, у 12 матерей, чтобы определить оценки эффекта для более крупного многоцентрового рандомизированного контрольного исследования (РКИ). Команда завершила пилотный проект, в ходе которого 9 матерей получали терапию КМГ. Хотя не было никаких серьезных осложнений со стороны матери или плода, а результаты были многообещающими, оценки эффекта были небольшими, а контрольная группа была только ретроспективной, а не рандомизированной, что ограничивало интерпретируемость эффекта.

Цель 1: определить, приводит ли терапия КМГ у матерей плодов с гипоплазией левых отделов сердца к более быстрому росту митрального и аортального колец плода по сравнению с плодами матерей, не получавших лечения КМГ. Методы и подход: Набор будет включать матерей плодов с ЛГГ. Участники будут носить назальную канюлю с потоком 4 л/мин, 40% кислорода FiO2 или комнатным воздухом в течение 24 часов в сутки. Плоды будут сопровождаться эхокардиографией до родов, когда у них будет эхокардиограмма при рождении и дальнейший уход в соответствии с клиническими показаниями. Скорость изменения кольцеобразных размеров левостороннего клапана в группе с CMH и без CMH будет сравниваться с использованием продольной регрессии.

Цель 2: определить, приводит ли терапия КМГ у матерей плодов с гипоплазией левых отделов сердца к большей зрелости головного мозга новорожденных по сравнению с плодами матерей, не получавших КМГ. Методы и подход: набор, регистрация и вмешательство идентичны описанным выше, поскольку это будут одни и те же пациенты. С этой целью зрелость мозга плодов, подвергшихся воздействию ЗГ, по сравнению с отсутствием КМГ будет сравниваться с использованием магнитно-резонансной томографии головного мозга новорожденных, определяемой по хорошо известной шкале созревания.

CMH для плода LHH может оказать большое влияние в области врожденных пороков сердца, поскольку он неинвазивен, недорог и повсеместно доступен. Другие учреждения в США и Канаде продемонстрировали готовность присоединиться к многоцентровому РКИ, если пилотный проект покажет положительные результаты.