Äidin hapen kokeilu sikiön vasemman sydämen hypoplasiaan (P-RCT-MHO)

Synnynnäiset epämuodostumat ovat johtava lapsikuolleisuuden syy Yhdysvalloissa, ja synnynnäinen sydänsairaus on synnynnäisten epämuodostumien lapsikuolleisuuden johtava syy. Edistymisestä huolimatta vasemman sydämen hypoplasiaan (LHH) liittyvät sairaudet ovat vakavimpia ja vaikuttavat merkittävästi tähän kokonaiskuolleisuuteen sekä sairastumiseen, mukaan lukien aivojen viivästynyt kypsyminen.

Sairaudet, joihin liittyy vasemman sydämen hypoplasia (LHH), ovat vakavimpia ja vaikuttavat merkittävästi tähän kokonaiskuolleisuuteen. Seuraukset eivät rajoitu kuolleisuuteen, koska toistuvat interventiot ja heikentyneet hermoston kehitystulokset ovat erittäin yleisiä LHH:sta selviytyneiden keskuudessa. Viimeisten 15 vuoden aikana sikiön sydäninterventio (FCI) on otettu käyttöön uutena hoitona näille lapsille. Mahdollisuus pysäyttää taudin eteneminen kohdussa ja välttää tai vähentää tulevan leikkauksen monimutkaisuutta on erittäin houkutteleva. Nykyinen FCI on erittäin invasiivinen, ja tehosta, riskeistä ja interventiokriteereistä on vain vähän ja kiistanalaista tietoa. On myös ryhmä LHH:ta sairastavia sikiöitä, jotka tarvitsevat vastasyntyneen interventiota, joka voi sisältää yhden kammion lievitystä, mutta jotka eivät ole ehdokkaita nykyiseen FCI:hen.

Tutkijat aikovat käyttää pilottitutkimussuunnitelmaa arvioidakseen uutta ei-invasiivista FCI:tä parantaakseen sikiön vasemman sydämen kasvua LHH:lla. Interventio on krooninen lisähapen antaminen raskaana oleville koehenkilöille (äidin hyperoksygenaatio, MH) verrattuna koehenkilöihin, jotka eivät saa MH:ta. Tällä hetkellä vasemmanpuoleiseen sairauteen on saatavilla kaksi FCI:tä, jotka molemmat ovat invasiivisia ja sisältävät merkittävän riskin. Toimenpiteisiin kuuluvat aortan läppäplastia aorttastenoosiin ja eteisseptoplastia/stentointi hypoplastiseen vasemman sydämen oireyhtymään, jossa on rajoittava tai ehjä eteisväliseinä. Vaikka näitä toimenpiteitä kohtaan on valtava innostus, tehokkuudesta, riskeistä ja interventiokriteereistä on vain vähän ja kiistanalaista tietoa.

On myös toinen ryhmä potilaita, joilla on LHH ilman avointa aorttastenoosia, mutta useiden vasemman sydämen rakenteiden hypoplasiaa. Vaikka nämä potilaat tarvitsevat lähes yleisesti vastasyntyneiden interventiota, joka voi sisältää yhden kammion pallituksen, he eivät ole ehdokkaita tällä hetkellä saatavilla oleviin sikiön interventioihin. Tämä on sikiöpopulaatio, johon aiomme kohdistaa. Vasemman sydämen tukkeuman etiologiaa ei tunneta, vaikka yleisen reitin uskotaan olevan heikentynyt verenvirtaus vasemman sydämen rakenteisiin kohdussa. Oletettuja syitä ovat epänormaali tai rajoittunut PFO-virtaus, vähentynyt virtaus mitraaliläpän eteisen väliseinän aneurysma, alhainen aorttavirtaus aorttaläppäpoikkeavuuksista, kammioväliseinän vaurio tai subaortan kaventuminen. Sikiössä äidin veri, jolla on korkein happi- ja glukoosipitoisuus, kulkeutuu navan kautta ja kulkee ductus venosuksen kautta oikeaan eteiseen, jossa suurin osa ylittää foramen ovalen ja siirtyy vasempaan sydämeen. Suurin osa tästä verestä käytetään kehittyvien aivojen perfusointiin. Normaalissa sikiön sydämessä noin 10 % vasemman sydämen ulostulosta kulkee aortan kannaksen läpi ja liittyy verenkiertoon, joka perfusoi alavartaloa. Alhainen verenvirtaus sikiön keuhkojen läpi johtuu korkeasta keuhkojen verisuonivastuksesta. Sikiön keuhkojen verenkierto on erittäin herkkä pienille muutoksille keuhkojen valtimoiden happisaturaation ja jännityksen suhteen. Keuhkojen verisuonten vasteet happitasojen muutoksiin liittyvät hyvin pitkälti raskausikään, ja tämä herkkyys kasvaa dramaattisesti sikiön raskausiän edetessä.

Sekä lampaiden sikiöillä että ihmissikiöillä on osoitettu, että kun raskaana oleville äideille annetaan lisähappea, on todisteita sikiön keuhkoverenvirtauksen lisääntymisestä, ja tämä vaste tulee selvemmäksi tiineyden loppuvaiheessa. Tämä keuhkojen verenvirtauksen lisääntyminen johtaa suurempaan verenvirtaukseen vasempaan eteiseen ja mahdollisesti vasempaan kammioon ja aortan poikki.

Tammikuusta 2013 maaliskuuhun 2014 tutkijat suorittivat CMH:n pilottitoteutettavuustutkimuksen sellaisten sikiöiden äideillä, joiden LHH on määritelty yhdistettynä aortta- ja mitraaliläpän renkaan z-pisteeksi (AMZ) alle -4,5. Tutkijat rekrytoivat gravidae-eläimiä, joilla oli keskivaikea tai vaikea vasemman sydämen rakenteiden hypoplasia, joissa kasvupotentiaali oli vielä olemassa; siksi gravidae, jolla oli sikiön hypoplastinen vasemman sydämen oireyhtymä tai vaikea aorttastenoosi, suljettiin pois. Ehdokkaat altistettiin seuraavasti: Huoneilmassa tehdyn täyden sikiön kaikukuvauksen jälkeen Doppler-skannaukset toistettiin 10 minuutin äidin hyperhapetuksen jälkeen 8 LPM 100 % Fi02:lla. Vastaajille (sikiöille, joiden aortan/yhdistelmäsydämen minuuttitilavuus oli enemmän kuin 10 %) tarjottiin ilmoittautumista. Yhdeksän gravidae oli ilmoittautunut. Krooninen MH koostui vähintään 8 tunnin päivittäisestä hapen käytöstä synnytykseen asti. Ilmoittautuneita gravidae-eläimiä verrattiin retrospektiivisiin kontrolleihin, joita kaikkia hoidettiin laitoksessamme tammikuusta 2013 maaliskuuhun 2014 sikiön LHH:n ollessa ilman CMH:ta (yhteensä 9). Aortan ja mitraalirenkaan kasvunopeutta verrattiin ryhmien kesken käyttämällä pitkittäistä regressiota.

Kaikki äidit sietävät CMH:ta, eikä merkittäviä äidin tai sikiön komplikaatioita ollut. Keskimääräinen aorttavirtauksen prosentuaalinen lisäys äidin akuutin hyperhapetuksen jälkeen oli 35,3 % (vaihteluväli 18,1-47,9 %). Keskimääräinen päivittäinen CMH tuntia = 10 (vaihteluväli 6,5-14,6). Mitraalisen rengaskasvu oli 0,19 mm/viikko verrattuna 0,14 mm/viikko CMH vs. kontrollit (p=0,33). Aortan rengaskasvu oli 0,14 mm/viikko verrattuna 0,13 mm/viikko CMH vs. kontrollit (p=0,75). Yli 9 CMH tuntia päivässä liittyi aortan renkaan parempaan kasvuun interventiosikiöillä (0,16 mm/viikko vs. 0,08 mm/viikko, p=0,014). Tässä pilottitutkimuksessa CMH vaikuttaa turvalliselta ja käyttökelpoiselta, vaikka arviot rengasmaisen kasvun vaikutuksista olivat pieniä tutkitun antotavan ja happiannoksen vuoksi.

Näiden löydösten perusteella tutkijat päättivät, että CMH-hoitoa tulisi tutkia edelleen pienen riskin interventioon sikiön LHH:lle. Nykyinen tutkimussuunnitelma on avoin pilottitutkimus, jossa happireittiä ja -annosta muutetaan alla kuvatulla tavalla.

Tarkoitus ja tavoitteet Tutkijat pyrkivät suorittamaan pilottikokeen tutkiakseen uutta sikiön sydämen interventiota jatkuvalla lisähapella (äidin hyperoksigenaatio tai MH) sikiöiden äideille, joilla on vasemman sydämen hypoplasia (LHH). On osoitettu, että akuutissa MH:ssa on todisteita sikiön keuhkojen verenvirtauksen lisääntymisestä, mikä johtaa suurempaan verenvirtaukseen vasempaan eteiseen, vasempaan kammioon ja aortan poikki. On näyttöä siitä, että krooninen MH (CMH) sikiöillä, joilla on hypoplastinen vasemman sydämen rakenne, voi parantaa vasemman sydämen kasvua, vaikka näihin tutkimuksiin ei osallistunut kontrollipotilaita. CMH voi myös vaimentaa synnytystä edeltäviä aivomuutoksia, joiden uskotaan olevan sekundaarinen epänormaali aivoveren toimitus sikiöillä, joilla on LHH, ja siitä johtuva sikiön aivojen huono kypsyminen.

Pilottitutkimuksessa tutkijat aikovat verrata CMH:ta ilman CMH:ta 12 äidillä määrittääkseen vaikutusarviot suuremmalle, satunnaistetun monikeskustutkimuksen (RCT) tutkimukselle. Tiimi on saanut päätökseen toteutettavuuspilotin, jossa 9 äitiä sai CMH-hoitoa. Vaikka ei ollut merkittäviä äidin tai sikiön komplikaatioita ja tulokset olivat lupaavia, vaikutusarviot olivat pieniä ja kontrollit olivat vain retrospektiivisia, eivätkä satunnaistettuja, mikä rajoitti vaikutuksen tulkintaa.

Tavoite 1: Selvittää, johtaako CMH-hoito sikiöiden äideillä, joilla on vasemman sydämen hypoplasia, sikiön mitraalisen ja aortan renkaan nopeampaa kasvua verrattuna sellaisten äitien sikiöihin, joilla ei ole CMH-hoitoa. Menetelmät ja lähestymistapa: Rekrytointiin osallistuvat LHH-sikiöiden äidit. Ilmoittautuneiden tulee käyttää nenäkanyylia, jossa on 4 LPM virtaus 40 % FiO2 happea tai huoneilmaa 24 tuntia vuorokaudessa. Sikiötä seurataan kaikukardiografialla synnytykseen asti, jolloin heille tehdään kaikukuvaus syntyessään ja jatkohoito kliinisen aiheen mukaan. Vasemmanpuoleisen venttiilin rengasmaisten mittojen muutosnopeuksia CMH-ryhmässä verrattuna ei-CMH-ryhmään verrataan käyttämällä pitkittäistä regressiota.

Tavoite 2: Selvittää, johtaako CMH-hoito sikiöillä, joilla on vasemman sydämen hypoplasia, suurempi vastasyntyneen aivojen kypsyys verrattuna sellaisten äitien sikiöihin, jotka eivät saa CMH:ta. Menetelmät ja lähestymistapa: Rekrytointi, ilmoittautuminen ja interventio ovat identtisiä yllä kuvatun kanssa, koska nämä ovat samoja potilaita. Tätä tarkoitusta varten MH:lle altistuneiden sikiöiden aivojen kypsyyttä verrataan ei CMH:ta vastaan ​​käyttämällä vastasyntyneiden aivojen magneettikuvausta, joka määritellään hyvin tunnetulla kypsymispisteellä.

Sikiön LHH:n CMH:lla voi olla suuri vaikutus synnynnäisten sydänsairauksien alalla, koska se on ei-invasiivinen, edullinen ja yleisesti saatavilla. Muut laitokset Yhdysvalloissa ja Kanadassa ovat osoittaneet halukkuutta liittyä monikeskustutkimukseen, jos pilotti ehdottaa myönteisiä tuloksia.