Prøve av maternal oksygen for føtal venstre hjertehypoplasi (P-RCT-MHO)

Fødselsskader er den ledende årsaken til spedbarnsdødelighet i USA, og medfødt hjertesykdom er den ledende årsaken til spedbarnsdødelighet knyttet til fødselsdefekter. Til tross for fremskritt er tilstander relatert til venstre hjertehypoplasi (LHH) de mest alvorlige, og bidrar betydelig til denne totale dødeligheten så vel som sykelighet, inkludert forsinket hjernemodning.

Tilstander som involverer venstre hjertehypoplasi (LHH) er blant de mest alvorlige, og bidrar betydelig til denne totale dødeligheten. Følgetilstander er ikke begrenset til dødelighet, da tilbakevendende intervensjoner og svekkede nevroutviklingsresultater er svært utbredt blant overlevende med LHH. I løpet av de siste 15 årene har føtal hjerteintervensjon (FCI) blitt introdusert som en ny behandling for disse barna. Potensialet for å stoppe sykdomsprogresjonen in utero og for å unngå eller redusere kompleksiteten ved fremtidig kirurgi er svært forlokkende. Nåværende FCI er svært invasiv, og det er begrensede og kontroversielle data knyttet til effekt, risiko og kriterier for intervensjon. Det er også en gruppe fostre med LHH som krever neonatal intervensjon, som kan inkludere enkelt ventrikkel palliasjon, men som ikke er kandidater for nåværende FCI.

Etterforskerne har til hensikt å bruke et pilotstudiedesign for å evaluere en ny ikke-invasiv FCI for å forbedre venstre hjertevekst hos fosteret med LHH. Intervensjonen vil være kronisk administrering av ekstra oksygen gitt til gravide personer (maternal hyperoksygenering, MH) sammenlignet med personer som ikke gjennomgår MH. For tiden er to FCI-er tilgjengelige for venstresidig sykdom, som begge er invasive og har betydelig risiko. Intervensjonene inkluderer aortaklaffplastikk for aortastenose og atrieseptoplastikk/stenting for hypoplastisk venstre hjertesyndrom med restriktiv eller intakt atrieseptum. Selv om det er en enorm entusiasme for disse prosedyrene, er det begrensede og kontroversielle data knyttet til effektivitet, risiko og inklusjonskriterier for intervensjon.

Det er også en ytterligere gruppe pasienter med LHH uten åpen aortastenose, men hypoplasi av flere venstre hjertestrukturer. Selv om disse pasientene nesten universelt krever neonatal intervensjon som kan inkludere enkelt ventrikkel palliasjon, er de ikke kandidater for de fosterintervensjonene som er tilgjengelige for øyeblikket. Dette er populasjonen av fostre som vi har til hensikt å målrette oss mot. Årsakene til venstre hjerteobstruksjon er ukjent, selv om den vanlige veien antas å være redusert blodstrøm til venstre hjertestrukturer i utero. Hypoteserte etiologier inkluderer unormal eller begrenset PFO-strøm, redusert strømning over mitralklaffen atrial septumaneurisme, lav aortastrøm på grunn av aortaklaffabnormaliteter, tilstedeværelse av en ventrikkelseptumdefekt eller subaorta-innsnevring. Hos fosteret leveres mors blod med høyest oksygen- og glukosekonsentrasjon via navlestrengen, og går via ductus venosus til høyre atrium, hvor majoriteten krysser foramen ovale og går til venstre hjerte. Mesteparten av dette blodet brukes til å perfuse hjernen i utvikling. I det normale fosterhjertet passerer omtrent 10 % av venstre hjerteutgang, i stedet for å reise til hjernesirkulasjonen, gjennom aorta-isthmusen og slutter seg til blodet som vil perfuse underkroppen. Det lave volumet av blodstrøm gjennom fosterlungene skyldes høy pulmonal vaskulær motstand. Fosterets lungesirkulasjon er svært følsom for små endringer i pulmonal arteriell oksygenmetning og spenning. Lungevaskulære responser på endringer i oksygennivåer er i stor grad relatert til svangerskapsalderen, og denne følsomheten øker dramatisk med økende svangerskapsalder hos fosteret.

Det har blitt vist hos både føtale sauer og menneskefostre at når ekstra oksygen gis til gravide mødre, er det bevis på en økning i fosterets lungeblodstrøm, og denne responsen blir mer uttalt sent i svangerskapet. Denne økningen i pulmonal blodstrøm resulterer i større blodstrøm til venstre atrium, og potensielt til venstre ventrikkel og over aorta.

Fra januar 2013 til mars 2014 utførte etterforskerne en pilotgjennomførbarhetsstudie av CMH hos mødre til fostre med LHH definert som en kombinert aorta- og mitralklaffannuli z-score (AMZ) mindre enn -4,5. Etterforskerne rekrutterte gravide med moderat til alvorlig hypoplasi av venstre hjertestrukturer der vekstpotensialet fortsatt eksisterte; derfor ble gravide med føtalt hypoplastisk venstre hjertesyndrom eller alvorlig aortastenose ekskludert. Kandidatene ble utfordret som følger: Etter et fullstendig føtalt ekkokardiogram i romluft, ble doppler-skanninger gjentatt etter 10 minutter med maternell hyperoksygenering ved 8 LPM 100 % FiO2. Respondanter (fostre med mer enn 10 % økning i aorta/kombinert hjertevolum) ble tilbudt påmelding. Ni gravide ble registrert. Kronisk MH bestod av minimum 8 timer daglig oksygen frem til fødsel. Påmeldte gravide ble sammenlignet med retrospektive kontroller, som alle ble tatt hånd om ved vår institusjon fra januar 2013 til mars 2014 med føtal LHH som ikke gjennomgikk CMH (9 totalt). Veksthastighet i aorta- og mitralringer ble sammenlignet mellom grupper som brukte langsgående regresjon.

Alle mødrene tolererte CMH, og det var ingen signifikante mors- eller fosterkomplikasjoner. Gjennomsnittlig økning i prosent aortastrøm etter akutt maternell hyperoksygenering var 35,3 % (område 18,1-47,9 %). Gjennomsnittlig daglige CMH-timer = 10 (område 6,5-14,6). Mitral ringvekst var 0,19 mm/uke sammenlignet med 0,14 mm/uke hos CMH vs. kontroller (p=0,33). Aorta ringformet vekst var 0,14 mm/uke sammenlignet med 0,13 mm/uke hos CMH vs. kontroller (p=0,75). Mer enn 9 CMH-timer daglig var assosiert med bedre vekst av aorta-annulus hos intervensjonsfostre (0,16 mm/uke vs. 0,08 mm/uke, p=0,014). I denne pilotstudien fremstår CMH som trygt og gjennomførbart, selv om effektestimatene for ringformet vekst var små gitt den studerte metoden for levering og dose av oksygen.

Gitt disse funnene, bestemte etterforskerne at CMH-terapi bør undersøkes videre som en lavrisikointervensjon for føtal LHH. Det nåværende studiedesignet er et åpent pilotforsøk, med en endring i ruten og dosen av oksygen som illustrert nedenfor.

Formål og mål Etterforskerne tar sikte på å utføre en pilotforsøk for å undersøke den nye føtale hjerteintervensjonen av kontinuerlig supplerende oksygen (maternal hyperoksygenering eller MH) til mødre til fostre med venstre hjertehypoplasi (LHH). Det er vist at med akutt MH er det bevis på en økning i føtal lungeblodstrøm som resulterer i større blodstrøm til venstre atrium, venstre ventrikkel og over aorta. Det er bevis på at kronisk MH (CMH) hos fostre med hypoplastiske venstre hjertestrukturer kan forbedre veksten av venstre hjerte, selv om disse studiene ikke inkluderte kontrollpasienter. CMH har også potensial til å dempe prenatale cerebrale forandringer som antas å være sekundær unormal cerebral blodlevering hos fostre med LHH og resulterende dårlig modning av fosterhjernen.

For pilotstudien har etterforskerne til hensikt å sammenligne CMH med de uten CMH hos 12 mødre for å bestemme effektestimater for en større, multisenter randomisert kontrollstudie (RCT). Teamet har gjennomført en gjennomførbarhetspilot der 9 mødre fikk CMH-terapi. Selv om det ikke var noen signifikante komplikasjoner hos mor eller foster, og resultatene var lovende, var effektestimatene små og kontrollene var bare retrospektive og ikke randomiserte, noe som begrenset tolkbarheten av effekten.

Mål 1: Å finne ut om CMH-terapi hos mødre til fostre med venstre hjertehypoplasi resulterer i raskere vekst av fosterets mitral- og aorta-ringrom sammenlignet med fostre til mødre uten CMH-terapi. Metoder og tilnærming: Rekruttering vil inkludere mødre til fostre med LHH. Påmeldte vil bruke en nesekanyle med 4 LPM flow 40 % FiO2 oksygen eller romluft i 24 timer/dag. Fostre vil bli fulgt med ekkokardiografi frem til fødselen, da vil de få et ekkokardiogram ved fødselen, og videre pleie som klinisk indisert. Endringshastigheter i ringformede dimensjoner for venstre ventil i CMH-gruppen vs. ikke-CMH vil bli sammenlignet ved bruk av langsgående regresjon.

Mål 2: Å finne ut om CMH-terapi hos mødre til fostre med venstre hjertehypoplasi resulterer i større nyfødthjernemodenhet sammenlignet med fostre til mødre som ikke får CMH. Metoder og tilnærming: Rekruttering, innmelding og intervensjon er identisk med det som er avgrenset ovenfor, da dette vil være de samme pasientene. For dette formålet vil hjernemodenhet hos fostre eksponert for MH versus ingen CMH sammenlignes ved bruk av neonatal hjernemagnetisk resonansavbildning, som definert av en velkjent modningsscore.

CMH for føtal LHH har potensial til å ha stor innvirkning innen medfødt hjertesykdom, siden den er ikke-invasiv, billig og universelt tilgjengelig. Andre institusjoner i USA og Canada har vist iver etter å bli med i en multisenter RCT hvis piloten foreslår positive resultater.