母体吸氧治疗胎儿左心发育不全的试验 (P-RCT-MHO)

出生缺陷是美国婴儿死亡的主要原因，先天性心脏病是与出生缺陷相关的婴儿死亡的主要原因。 尽管取得了进展，但与左心发育不全 (LHH) 相关的病症最为严重，并且对总体死亡率和发病率（包括脑成熟延迟）有显着影响。

涉及左心发育不全 (LHH) 的病症属于最严重的病症，并且对总体死亡率有显着影响。 后遗症不仅限于死亡率，因为复发性干预和受损的神经发育结果在 LHH 幸存者中非常普遍。 在过去的 15 年中，胎儿心脏介入治疗 (FCI) 作为一种针对这些儿童的新型治疗方法被引入。 阻止子宫内疾病进展并避免或降低未来手术复杂性的潜力非常诱人。 目前的 FCI 具有高度侵入性，并且关于疗效、风险和干预标准的数据有限且有争议。 还有一组 LHH 胎儿需要新生儿干预，其中可能包括单心室姑息治疗，但不是当前 FCI 的候选者。

研究人员打算使用试点研究设计来评估一种新型非侵入性 FCI，以改善 LHH 胎儿的左心生长。 与未接受 MH 的受试者相比，干预将长期向怀孕受试者提供补充氧气（产妇过度氧合，MH）。 目前，有两种 FCI 可用于左侧疾病，这两种都是侵入性的并且具有很大的风险。 干预措施包括用于主动脉瓣狭窄的主动脉瓣膜成形术和用于具有限制性或完整房间隔的左心发育不全综合征的房间隔成形术/支架置入术。 尽管人们对这些手术充满热情，但有关疗效、风险和干预纳入标准的数据有限且存在争议。

还有另一组 LHH 患者没有明显的主动脉瓣狭窄，但左心多个结构发育不全。 虽然这些患者几乎普遍需要新生儿干预，其中可能包括单心室姑息治疗，但他们不是目前可用的胎儿干预的候选人。 这是我们打算针对的胎儿群体。 左心梗阻的病因尚不清楚，尽管共同的途径被认为是子宫内流向左心结构的血流减少。 假设的病因包括 PFO 流量异常或受限、通过二尖瓣房间隔瘤的流量减少、主动脉瓣异常导致的主动脉流量低、存在室间隔缺损或主动脉下狭窄。 在胎儿中，含氧量和葡萄糖浓度最高的母体血液通过脐带输送，并通过静脉导管进入右心房，其中大部分穿过卵圆孔并进入左心。 大部分血液用于灌注发育中的大脑。 在正常的胎儿心脏中，大约 10% 的左心输出量不会进入脑循环，而是通过主动脉峡部并加入将灌注下半身的血液。 通过胎儿肺部的血流量低是由于肺血管阻力高。 胎儿肺循环对肺动脉氧饱和度和张力的微小变化非常敏感。 肺血管对氧气水平变化的反应与胎龄密切相关，并且这种敏感性随着胎儿胎龄的增加而显着增加。

在胎儿绵羊和人类胎儿中都表明，当向妊娠母亲提供补充氧气时，有证据表明胎儿肺血流量增加，并且这种反应在妊娠后期变得更加明显。 肺血流量的增加导致更多的血液流向左心房，并可能流向左心室并穿过主动脉。

从 2013 年 1 月到 2014 年 3 月，研究人员对 LHH 胎儿的母亲进行了 CMH 的初步可行性研究，LHH 定义为主动脉和二尖瓣环 z 评分 (AMZ) 小于 -4.5。 研究人员招募了左心结构中度至重度发育不全但仍有生长潜力的孕妇；因此排除胎儿左心发育不全综合征或重度主动脉瓣狭窄的孕妇。 候选人面临如下挑战：在室内空气中进行完整的胎儿超声心动图检查后，在 8 LPM 100% FiO2 的产妇高氧合 10 分钟后重复多普勒扫描。 反应者（主动脉/联合心输出量增加超过 10% 的胎儿）被提供入组。 登记了九名孕妇。 慢性 MH 包括每天至少 8 小时的氧气直到分娩。 将登记的孕妇与回顾性对照进行比较，后者在 2013 年 1 月至 2014 年 3 月期间均在我们机构接受治疗，胎儿 LHH 未接受 CMH（共 9 例）。 使用纵向回归比较组间主动脉和二尖瓣环的生长速度。

所有母亲都耐受 CMH，并且没有明显的母体或胎儿并发症。 急性产妇高氧合后主动脉血流百分比平均增加 35.3%（范围 18.1-47.9%）。 平均每日 CMH 小时数 = 10（范围 6.5-14.6）。 二尖瓣环生长为 0.19 毫米/周，而 CMH 与对照组相比为 0.14 毫米/周 (p=0.33)。 主动脉环生长为 0.14 毫米/周，而 CMH 与对照组相比为 0.13 毫米/周 (p=0.75)。 每天超过 9 CMH 小时与干预胎儿主动脉瓣环的更好生长相关（0.16 毫米/周 vs. 0.08 毫米/周，p=0.014）。 在这项试点研究中，CMH 似乎是安全可行的，尽管考虑到所研究的输送方法和氧气剂量，环形生长的影响估计很小。

鉴于这些发现，研究人员确定应进一步研究 CMH 疗法作为胎儿 LHH 的低风险干预措施。 目前的研究设计是一项试点开放标签试验，改变了氧气的路线和剂量，如下图所示。

目的和目标 研究人员旨在进行一项试点试验，以研究对患有左心发育不全 (LHH) 胎儿的母亲持续补充氧气（母体高氧合或 MH）的新型胎儿心脏干预。 已经表明，对于急性 MH，有证据表明胎儿肺血流量增加，导致流向左心房、左心室和主动脉的血流量增加。 有证据表明，左心结构发育不全的胎儿的慢性 MH (CMH) 可能会改善左心的生长，尽管这些研究不包括对照患者。 CMH 还具有减弱产前大脑变化的潜力，这些变化被认为是 LHH 胎儿的继发性脑血液输送异常以及由此导致的胎儿大脑成熟不良。

对于初步研究，研究人员打算在 12 名母亲中比较 CMH 和没有 CMH 的母亲，以确定更大的多中心随机对照试验 (RCT) 试验的效果估计值。 该团队已经完成了一项可行性试验，其中 9 名母亲接受了 CMH 治疗。 虽然没有明显的母体或胎儿并发症，而且结果很有希望，但效果估计值很小，而且控制只是回顾性的，而不是随机的，限制了效果的可解释性。

目的 1：确定与未接受 CMH 治疗的母亲的胎儿相比，左心发育不全胎儿的母亲接受 CMH 治疗是否会导致胎儿二尖瓣和主动脉环生长更快。 方法和方法：招募对象包括患有 LHH 胎儿的母亲。 登记者将每天 24 小时佩戴鼻插管，其中 4 LPM 流量为 40% FiO2 氧气或室内空气。 胎儿将接受超声心动图检查直至分娩，届时他们将在出生时进行超声心动图检查，并根据临床指示进行进一步护理。 将使用纵向回归比较 CMH 组与非 CMH 组左侧瓣膜环尺寸的变化率。

目标 2：确定与未接受 CMH 的母亲的胎儿相比，左心发育不全胎儿的母亲接受 CMH 治疗是否会导致新生儿大脑成熟度更高。 方法和途径：招募、登记和干预与上述相同，因为这些患者是相同的患者。 为此，将使用新生儿大脑磁共振成像比较暴露于 MH 与未暴露于 CMH 的胎儿的大脑成熟度，正如众所周知的成熟评分所定义的那样。

用于胎儿 LHH 的 CMH 有可能对先天性心脏病领域产生重大影响，因为它是无创、廉价且普遍可用的。 如果试点显示积极结果，美国和加拿大的其他机构已表现出加入多中心 RCT 的渴望。