糖尿病性腎症における革新的な研究 (TRIDENT)
調査の概要
詳細な説明
新しい治療法の開発につながる糖尿病腎臓研究の分野における進歩は非常に限られています。 実際、約 15 年前に ARB が標準治療になって以来、慢性腎臓病 (CKD) の治療を示す新薬は承認されていません。 限られた進歩を説明するいくつかの要因が含まれますが、これらに限定されません。 a) 動物および細胞培養モデルはヒト DKD を再現していない b) これまでのヒト遺伝子研究では、DKD に関連する再現性のある遺伝子変異体を特定できていない c) DKD の臨床症状は不均一であり、最初の説明から変化した可能性さえある d) DKDは臨床診断であり、患者の何パーセントが組織学的疾患を持っているかは明らかではありません。
実験用マウスは、人間の病気の発生を理解するための貴重なツールとして役立ってきました。 マウスの遺伝的ツールが容易に利用できるようになったため、動物で時間と細胞型に固有の遺伝子操作を実行して、疾患モデルを生成し、特定の経路の寄与を理解することが可能になりました。 残念ながら、動物は初期の DKD 病変のみを発症するため、マウスモデルはヒトの糖尿病性腎疾患を再現しません。メサンギウム拡大と軽度のアルブミン尿11。 ほとんどのモデルは、動脈ヒアリン症、尿細管間質性線維症、および糸球体濾過率 (GFR) の低下を発症しません。プログレッシブDKDの特徴。 ヒトとマウスの腎臓の遺伝子発現パターンと生理機能には、いくつかの根本的な違いがあります。 このような違いは、DKD の治療を目的とした薬理学的アプローチがマウスとヒトの間で翻訳可能でないことを説明している可能性があります。 これは、他の疾患領域（アルツハイマー病など）でも一般的な傾向であるように思われ、ヒトサンプルへの依存度が高まるトランスレーショナルおよび臨床研究への最近の動きにつながっています。
ヒトの遺伝子研究は、比較的まれな単一遺伝子型の腎疾患 (多発性嚢胞腎および限局性分節性糸球体硬化症を含む) におけるパラダイムシフトの観察を行いました。 一方、糖尿病 CKD は複雑な多遺伝子パターンに従います。 現在、DKD などの複雑な疾患の遺伝学を定義する最も強力な方法は、遺伝子多型と疾患状態との関連性をテストするゲノムワイド アソシエーション (GWAS) です。 以前の研究では、DKD などの複雑な形質の場合、疾患状態に関連する遺伝子多型がゲノムの非コード領域に局在することが示されています 12,13。 さらに、糖尿病性腎疾患の遺伝的構造は特徴付けられておらず、現在、いくつかの大規模な共同研究がこの問題に取り組んでいます 14。 したがって、次の課題は、標的遺伝子、標的細胞タイプ、および非コーディング スニップ (SNPs15) によって引き起こされる調節不全のモードを定義することです。 このような研究には、疾患関連臓器からのヒト組織サンプルの大規模なコレクションが必要です。
糖尿病性腎疾患 (DKD) は依然として臨床診断です。 糖尿病およびアルブミン尿の存在下でＣＫＤを有する被験者は、糖尿病性腎症を有すると考えられる。 このような定義は、臨床診療や臨床試験を含む調査研究で使用されます。 1980 年に実施された研究は、実践の基礎を提供します16,17。 研究者は、DKD を進行性疾患として分類し、尿中への少量のアルブミンの喪失 (30-300mg/日; 微量アルブミン尿、高アルブミン尿、潜伏性または初期腎症の段階として知られている) から始まり、その後量が多くなります (>300mg/日)。日; マクロアルブミン尿症、非常に高いアルブミン尿症または明白な腎症として知られている)、その後、腎機能の進行性低下 (eGFR)、腎障害、そして最終的に ESRD 17-19 が続きます。 このパラダイムは、特に 1 型糖尿病の臨床研究で、健康への悪影響のリスクが高いコホートを特定するのに役立つことが証明されています。 ただし、DKD の段階間の境界は人為的なものであり、尿中アルブミン排泄と健康への悪影響との関係は、臨床診療では対数線形です。 実際、米国糖尿病協会は最近、アルブミン尿 (ACR) の病期分類をより単純な [ACR >30 mg/g (アルブミン尿あり); ACR < 30 mg/g (アルブミン尿なし)] 基準。 さらに、多くの患者、特に 2 型糖尿病の患者は、現代の臨床診療においてこの古典的な経過をたどっていません。 たとえば、DKD の多くの被験者は、尿中アルブミンの過剰な喪失を示しません 20。 実際、中等度から重度の腎障害を発症した UKPDS コホートの 28% のうち、半分は先行するアルブミン尿がありませんでした。 糖尿病管理および合併症試験 (DCCT) では、eGFR < 60 ml/分/1.73m2 を発症した 1 型糖尿病患者 11% のうち、 40% は明白な腎症を経験したことがありませんでした 21。 さらに、微量アルブミン尿症のほとんどの患者は、アルブミン尿症の治療誘発性および自発的な「寛解」が広く観察される古典的なパラダイムのように、尿中アルブミン排泄の増加を徐々に示さない 22,23。 その結果、微量アルブミン尿症の人は、実際に DKD 自体を持っているというよりも、進行性腎疾患 (および心血管疾患やその他の糖尿病合併症) を発症するリスクが高いとみなす方がよいかもしれません. 過去 40 年間で、DKD の元の説明を修正する必要があることが明らかになりましたが、組織病理学的 (ゴールド スタンダード) DKD 診断と臨床症状との相関関係に関する確かなデータが不足しているため、代替基準は現れていません。 より良い血糖コントロールと抗レニン（RAAS）遮断の導入により、疾患が進化し、臨床疾患の経過と症状を理解するための新しい観察コホートが必要になった可能性もあります。
糖尿病性腎疾患は、さまざまな割合で腎機能の低下を示します24。 大規模な観察コホートからのデータは、GFR の低下が直線的な経過をたどらないことが多いことを示しています。 いくつかのグループが、患者の GFR 低下パターンのモデル化に取り組んでいます。 このような研究は、「急速な進行者」と呼ばれる患者を強調することに貢献しました。 急速な進行のコンセンサス定義はありません。 多くの研究では、GFR の減少が 3 cc/年を超える患者を急速な進行者と定義していますが、10 cc/年などの別のカット ポイントも使用されています。 これらは集中的な臨床管理を必要とする可能性が高い患者であるため、急速な進行者の特定と臨床的特徴付けは、いくつかの大規模な取り組みの中心となった. さらに、糖尿病性腎症 (IDNT および RENAAL) 研究の最近の事後分析では、臨床試験の結果は、異常に急速に進行する GFR 低下を伴う少数の被験者、つまり急速な進行者の特徴を示す被験者によって主に左右されることが示されています。 研究者はまだ正確な説明を待っていますが、バイオマーカーおよび臨床記述研究により、いくつかの興味深い観察結果が得られています。 蛋白尿は依然として、「FDA 承認済み」（ハード）の腎転帰の最も強力な危険因子の 1 つです。血清クレアチニンの倍増、透析または死亡。 実際、いくつかの最新の研究では、アルブミン尿、年齢、性別、血清リン酸、血清カルシウム、血清アルブミンを含む 4 または 6 変数モデルを使用すると、ESRD を予測するために 0.84 ～ 0.91 の C 統計スコアが得られることが示されています 26,27。 ここ数年の間に、腎機能の急速な喪失のリスクが高い患者を特定できる可能性のあるいくつかの新しいバイオマーカーが特定されました. たとえば、腎障害分子 (KIM1) の血中および尿中レベルは、腎機能低下のリスクがある患者を特定する可能性を示しています。 最近、研究者らは、腫瘍壊死因子受容体 1 および 2 レベルの循環レベルにより、腎機能が急速に低下している患者を特定できることを示しました 28。 これらのマーカーは関心を高めています。重大な問題が残っています。一部の患者の腎機能が急速に低下するのはなぜですか?
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Katalin Susztak, MD, PhD
- 電話番号：646-541-4079
- メール：ksusztak@pennmedicine.upenn.edu
研究場所
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Arkansas
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Little Rock、Arkansas、アメリカ、72205
- 募集
- University of Arkansas for Medical Sciences
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コンタクト：
- Tawana Gibbs
- 電話番号：501-686-5301
- メール：TGibbs2@uams.edu
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主任研究者：
- Manisha Singh, MD
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90033
- 積極的、募集していない
- University of Southern California
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Palo Alto、California、アメリカ
- 募集
- Stanford University
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コンタクト：
- Kshama Mehta, PhD
- 電話番号：650-736-1822
- メール：krmehta@stanford.edu
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主任研究者：
- Richard Lafayette, MD
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、アメリカ、06510
- 募集
- Yale University
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コンタクト：
- Katrina Blount
- 電話番号：203-737-1575
- メール：katrina.blount@yale.edu
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主任研究者：
- Randy Luciano, MD, PhD
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- 募集
- Northwestern University
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コンタクト：
- Carlos Martinez
- 電話番号：312-503-1808
- メール：carlos.martinez@northwestern.edu
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主任研究者：
- Tamara Isakova, MD, MMsc
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48109
- 積極的、募集していない
- University of Michigan
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New Mexico
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Albuquerque、New Mexico、アメリカ、87131
- 募集
- University of New Mexico
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コンタクト：
- Hugo Vilchis
- 電話番号：505-272-5503
- メール：HVilchis@salud.unm.edu
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主任研究者：
- Christos Argyropoulos, MD, MSc, PhD
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New York
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New York、New York、アメリカ、10029
- 募集
- Mount Sinai Hospital
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主任研究者：
- Kirk Campbell, MD
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コンタクト：
- Stephanie Pagan
- 電話番号：212-241-0059
- メール：stephanie.pagan@mssm.edu
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New York、New York、アメリカ、10032
- 積極的、募集していない
- Columbia University
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The Bronx、New York、アメリカ、10461
- 積極的、募集していない
- Albert Einstein College of Medicine
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、アメリカ、27599
- 募集
- University of North Carolina
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コンタクト：
- Sara Kelley
- 電話番号：919-445-2658
- メール：Sara_kelley@med.unc.edu
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主任研究者：
- Amy K Mottl, MD, MPH
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Ohio
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Columbus、Ohio、アメリカ、43210
- 募集
- Ohio State University
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コンタクト：
- Melissa Riley
- 電話番号：614-293-9904
- メール：Melissa.Riley@osumc.edu
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主任研究者：
- Salem Almaani, MD, MS
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-
Oregon
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Portland、Oregon、アメリカ、97239
- 募集
- Oregon Health & Science University
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コンタクト：
- Tatevik Mazmanyan
- 電話番号：503-494-9548
- メール：mazmanya@ohsu.edu
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主任研究者：
- Rupali Avasare, MD
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Pennsylvania
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Allentown、Pennsylvania、アメリカ、18103
- 募集
- Lehigh Valley Health Network
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コンタクト：
- Mary Sobotor
- 電話番号：610-402-1592
- メール：Mary.Sobotor@lvhn.org
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主任研究者：
- Nelson Kopyt, DO
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- 募集
- University of Pennsylvania
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主任研究者：
- Gaia Coppock, MD
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コンタクト：
- Mustafa AL-Obaidi, MD
- 電話番号：215-349-8035
- メール：mustafa.alobaidi@pennmedicine.upenn.edu
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Texas
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San Antonio、Texas、アメリカ、78229
- 募集
- University of Texas Health Science Center at San Antonio
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コンタクト：
- Chakradhar Velagapudi
- 電話番号：15323 210-617-5300
- メール：velagapudi@uthscsa.edu
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主任研究者：
- Shweta Bansal, MD
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Virginia
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Charlottesville、Virginia、アメリカ、22908
- 募集
- University of Virginia
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コンタクト：
- Igor Shumilin
- 電話番号：434-924-9691
- メール：IAS2N@hscmail.mcc.virginia.edu
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主任研究者：
- Julia Scialla, MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 米国糖尿病協会 (ADA) 基準による 1 型および 2 型糖尿病
- -プロトコルで指定されたフォローアップに完全に参加する意図を含む、研究要件を順守する意欲 臨床研究サイトで
- インフォームドコンセントを提供できる
- 大人の参加者
- 腎臓専門医によって処方された、医学的に指示された計画的な腎生検
除外基準:
- 慢性透析または腎移植と定義される末期腎疾患 (ESRD)
- -生検前の30日以上の透析歴
- 制度化された
- -最初の腎生検時の固形臓器または骨髄移植レシピエント
- 平均余命3年未満
- -治験責任医師の評価で、プロトコルを遵守する被験者の能力を損なうアクティブなアルコールおよび/または薬物乱用の履歴
- インフォームドコンセントを提供できない
- -非黒色腫皮膚がん以外の治療を必要とする活動性のがんの証拠
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：コホート
- 時間の展望：見込みのある
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
|---|---|
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確認された糖尿病性腎症
-糖尿病の病歴があり、糖尿病性腎症の事前に指定された基準を満たす、臨床的に必要な腎生検を受けている患者。
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介入はありません
他の名前：
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確認された非糖尿病性腎症
-糖尿病の病歴があり、糖尿病性腎症の事前に指定された基準に失敗した、臨床的に必要な腎生検を受けている患者。
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介入はありません
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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腎機能低下の急速な進行
時間枠：3年まで
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• 急速な GFR 低下 (>5cc/分) の患者と進行速度の遅い (<5cc/分) 患者を区別する、エピジェネティック、遺伝、腎臓、ゲノム、およびバイオマーカー プロファイルの同定。
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3年まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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重篤な有害事象
時間枠：3年まで
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腎生検後の長期入院または介入の必要性
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3年まで
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Katalin Susztak, MD、University of Pennsylvania
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Palmer MB, Abedini A, Jackson C, Blady S, Chatterjee S, Sullivan KM, Townsend RR, Brodbeck J, Almaani S, Srivastava A, Avasare R, Ross MJ, Mottl AK, Argyropoulos C, Hogan J, Susztak K. The Role of Glomerular Epithelial Injury in Kidney Function Decline in Patients With Diabetic Kidney Disease in the TRIDENT Cohort. Kidney Int Rep. 2021 Feb 3;6(4):1066-1080. doi: 10.1016/j.ekir.2021.01.025. eCollection 2021 Apr.
- Hogan JJ, Owen JG, Blady SJ, Almaani S, Avasare RS, Bansal S, Lenz O, Luciano RL, Parikh SV, Ross MJ, Sharma D, Szerlip H, Wadhwani S, Townsend RR, Palmer MB, Susztak K, Mottl AK; TRIDENT Study Investigators. The Feasibility and Safety of Obtaining Research Kidney Biopsy Cores in Patients with Diabetes: An Interim Analysis of the TRIDENT Study. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Jul 1;15(7):1024-1026. doi: 10.2215/CJN.13061019. Epub 2020 Apr 27. No abstract available.
- Abedini A, Zhu YO, Chatterjee S, Halasz G, Devalaraja-Narashimha K, Shrestha R, S Balzer M, Park J, Zhou T, Ma Z, Sullivan KM, Hu H, Sheng X, Liu H, Wei Y, Boustany-Kari CM, Patel U, Almaani S, Palmer M, Townsend R, Blady S, Hogan J, Morton L, Susztak K; TRIDENT Study Investigators. Urinary Single-Cell Profiling Captures the Cellular Diversity of the Kidney. J Am Soc Nephrol. 2021 Mar;32(3):614-627. doi: 10.1681/ASN.2020050757. Epub 2021 Feb 2.
- Townsend RR, Guarnieri P, Argyropoulos C, Blady S, Boustany-Kari CM, Devalaraja-Narashimha K, Morton L, Mottl AK, Patel U, Palmer M, Ross MJ, Sarov-Blat L, Steinbugler K, Susztak K; TRIDENT Study Investigators. Rationale and design of the Transformative Research in Diabetic Nephropathy (TRIDENT) Study. Kidney Int. 2020 Jan;97(1):10-13. doi: 10.1016/j.kint.2019.09.020. No abstract available.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 824503
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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