糖尿病肾病的变革性研究 (TRIDENT)
研究概览
详细说明
导致新疗法开发的糖尿病肾脏研究领域的进展非常有限。 事实上，自从近 15 年前 ARB 成为标准治疗以来，没有任何新药被批准用于治疗慢性肾病 (CKD)。 几个因素解释了有限的进展，包括但不限于； a) 动物和细胞培养模型不能概括人类 DKD b) 迄今为止的人类遗传学研究未能确定与 DKD 相关的可重复遗传变异 c) DKD 的临床表现是异质的，甚至可能自最初描述以来已经发生变化 d) DKD是一种临床诊断，尚不清楚有多少百分比的患者患有组织学疾病。
实验室小鼠已成为了解人类疾病发展的宝贵工具。 随着小鼠遗传工具变得容易获得，它使我们能够在动物身上进行时间和细胞类型的特定基因操作，以生成疾病模型并了解特定途径的贡献。 不幸的是，小鼠模型并不能重现人类糖尿病肾病，因为动物只会出现早期 DKD 病变；系膜扩张和轻度蛋白尿11。 大多数模型不会出现动脉透明变性、肾小管间质纤维化和肾小球滤过率 (GFR) 下降；进行性 DKD 的标志。 人和小鼠肾脏的基因表达模式和生理学存在几个根本差异。 这种差异可以解释小鼠和人类之间缺乏旨在治疗 DKD 的药理学方法的可译性。 这似乎也是其他疾病领域（例如阿尔茨海默病）的普遍趋势，导致最近越来越依赖人类样本的转化和临床研究。
人类遗传学研究对相对罕见的单基因形式的肾脏疾病（包括多囊肾病和局灶性节段性肾小球硬化）进行了范式转换观察。 另一方面，糖尿病性 CKD 遵循复杂的多基因模式。 目前，定义 DKD 等复杂疾病遗传学的最有效方法是全基因组关联 (GWAS)，其中测试了多态性和疾病状态之间的关联。 先前的研究表明，对于 DKD 等复杂性状，与疾病状态相关的遗传多态性位于基因组的非编码区域 12, 13。 此外，糖尿病肾病的遗传结构尚未得到表征，目前有几项大型合作正在解决这个问题 14。 因此，下一个挑战是定义目标基因、目标细胞类型和由非编码片段 (SNPs15) 引起的失调模式。 此类研究需要从疾病相关器官收集大量人体组织样本。
糖尿病肾病 (DKD) 仍然是一种临床诊断。 存在糖尿病和白蛋白尿的 CKD 受试者被认为患有糖尿病肾病。 这种定义用于临床实践和包括临床试验在内的研究。 1980 年进行的研究为实践 16、17 提供了基础。 研究人员将 DKD 定为一种进行性疾病，从尿液中丢失少量白蛋白开始（30-300 毫克/天；称为微量白蛋白尿、高白蛋白尿、隐匿性或初期肾病阶段），然后是大量白蛋白（>300 毫克/天）天；称为大量白蛋白尿、非常高的白蛋白尿或明显的肾病），随后是肾功能 (eGFR) 进行性下降、肾功能损害和最终 ESRD 17-19。 这种范式已被证明在临床研究中很有用，尤其是在 1 型糖尿病中，可用于识别不良健康结果风险增加的人群。 然而，DKD 阶段之间的界限是人为的，尿白蛋白排泄与不良健康结果之间的关系在临床实践中是对数线性的。 事实上，美国糖尿病协会最近放弃了白蛋白尿 (ACR) 的分期，转而采用更直接的方法 [ACR >30 mg/g，（存在白蛋白尿）； ACR <30 mg/g（无白蛋白尿）]标准。 此外，许多患者，尤其是 2 型糖尿病患者，在现代临床实践中并未遵循这一经典课程。 例如，许多患有 DKD 的受试者并没有表现出过多的尿白蛋白丢失 20。 事实上，在发生中度至重度肾功能损害的 28% UKPDS 队列中，一半没有先前的蛋白尿。 在糖尿病控制和并发症试验 (DCCT) 中，11% 的 1 型糖尿病患者的 eGFR <60 ml/min/1.73m2， 40% 的人从未经历过明显的肾病 21。 此外，大多数患有微量白蛋白尿的患者不会像经典范例那样逐渐表现出尿白蛋白排泄的增加，广泛观察到治疗诱导和自发“缓解”白蛋白尿 22, 23。 因此，患有微量白蛋白尿的个体最好被视为患进行性肾病（以及心血管疾病和其他糖尿病并发症）的风险增加，而不是实际上患有 DKD。 虽然在过去 40 年中，DKD 的原始描述显然需要修改，但由于缺乏组织病理学（金标准）DKD 诊断与临床表现之间相关性的可靠数据，因此没有出现替代标准。 也有可能，随着更好的血糖控制和抗肾素 (RAAS) 阻断的引入，该疾病的发展需要新的观察队列来了解临床病程和表现。
糖尿病肾病表现为不同程度的肾功能下降 24。 来自大型观察队列的数据表明 GFR 下降通常不遵循线性过程。 几个小组正在对患者的 GFR 下降模式进行建模。 这些研究有助于强调被称为“快速进展者”的患者。 对于快速进展没有统一的定义。 许多研究将快速进展者定义为 GFR 下降超过 3 cc/年的患者，但也使用了其他切点，例如甚至 10 cc/年。 快速进展者的鉴定和临床特征成为几项大规模工作的中心，因为这些患者可能需要强化临床管理 25。 此外，最近对糖尿病肾病（IDNT 和 RENAAL）研究的事后分析表明，临床试验结果主要由少数具有异常快速进展的 GFR 下降的受试者驱动，即表现出快速进展者特征的受试者。 虽然研究人员仍在等待准确的描述，但生物标志物和临床描述性研究已经产生了一些有趣的观察结果。 蛋白尿仍然是“FDA 批准的”（硬）肾脏结局的最强风险因素之一；血清肌酐加倍、透析或死亡。 事实上，一些最新研究表明，使用 4 或 6 变量模型（包括白蛋白尿、年龄、性别、血清磷酸盐、血清钙和血清白蛋白）预测 ESRD 的 C 统计评分为 0.84-0.91 26,27。 在过去的几年中，已经确定了几种新的生物标志物，这些生物标志物可以潜在地识别肾功能快速丧失风险增加的患者。 例如，肾损伤分子 (KIM1) 的血液和尿液水平有望识别出有肾功能下降风险的患者。 最近，研究人员表明，肿瘤坏死因子受体 1 和 2 的循环水平可以识别肾功能迅速下降的患者 28。 虽然这些标记引起了越来越多的兴趣；关键问题仍然存在；为什么有些患者会出现肾功能迅速下降？
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Raymond R Townsend, MD
- 电话号码：267-738-3431
- 邮箱：townsend@upenn.edu
学习地点
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Arkansas
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Little Rock、Arkansas、美国、72205
- 招聘中
- University of Arkansas for Medical Sciences
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接触：
- Tawana Gibbs
- 电话号码：501-686-5301
- 邮箱：TGibbs2@uams.edu
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首席研究员：
- Manisha Singh, MD
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California
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Los Angeles、California、美国、90033
- 主动，不招人
- University of Southern California
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Palo Alto、California、美国
- 招聘中
- Stanford University
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接触：
- Kshama Mehta, PhD
- 电话号码：650-736-1822
- 邮箱：krmehta@stanford.edu
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首席研究员：
- Richard Lafayette, MD
-
-
Connecticut
-
New Haven、Connecticut、美国、06510
- 招聘中
- Yale University
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接触：
- Katrina Blount
- 电话号码：203-737-1575
- 邮箱：katrina.blount@yale.edu
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首席研究员：
- Randy Luciano, MD, PhD
-
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Illinois
-
Chicago、Illinois、美国、60611
- 招聘中
- Northwestern University
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接触：
- Carlos Martinez
- 电话号码：312-503-1808
- 邮箱：carlos.martinez@northwestern.edu
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首席研究员：
- Tamara Isakova, MD, MMsc
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- 主动，不招人
- University of Michigan
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New Mexico
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Albuquerque、New Mexico、美国、87131
- 招聘中
- University of New Mexico
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接触：
- Hugo Vilchis
- 电话号码：505-272-5503
- 邮箱：HVilchis@salud.unm.edu
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首席研究员：
- Christos Argyropoulos, MD, MSc, PhD
-
-
New York
-
Bronx、New York、美国、10461
- 主动，不招人
- Albert Einstein College of Medicine
-
New York、New York、美国、10029
- 招聘中
- Mount Sinai Hospital
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首席研究员：
- Kirk Campbell, MD
-
接触：
- Stephanie Pagan
- 电话号码：212-241-0059
- 邮箱：stephanie.pagan@mssm.edu
-
New York、New York、美国、10032
- 主动，不招人
- Columbia University
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- 招聘中
- University of North Carolina
-
接触：
- Sara Kelley
- 电话号码：919-445-2658
- 邮箱：Sara_kelley@med.unc.edu
-
首席研究员：
- Amy K Mottl, MD, MPH
-
-
Ohio
-
Columbus、Ohio、美国、43210
- 招聘中
- Ohio State University
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接触：
- Melissa Riley
- 电话号码：614-293-9904
- 邮箱：Melissa.Riley@osumc.edu
-
首席研究员：
- Salem Almaani, MD, MS
-
-
Oregon
-
Portland、Oregon、美国、97239
- 招聘中
- Oregon Health & Science University
-
接触：
- Tatevik Mazmanyan
- 电话号码：503-494-9548
- 邮箱：mazmanya@ohsu.edu
-
首席研究员：
- Rupali Avasare, MD
-
-
Pennsylvania
-
Allentown、Pennsylvania、美国、18103
- 招聘中
- Lehigh Valley Health Network
-
接触：
- Mary Sobotor
- 电话号码：610-402-1592
- 邮箱：Mary.Sobotor@lvhn.org
-
首席研究员：
- Nelson Kopyt, DO
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- 招聘中
- University of Pennsylvania
-
首席研究员：
- Gaia Coppock, MD
-
接触：
- Mustafa AL-Obaidi, MD
- 电话号码：215-349-8035
- 邮箱：mustafa.alobaidi@pennmedicine.upenn.edu
-
-
Texas
-
San Antonio、Texas、美国、78229
- 招聘中
- University of Texas Health Science Center at San Antonio
-
接触：
- Chakradhar Velagapudi
- 电话号码：15323 210-617-5300
- 邮箱：velagapudi@uthscsa.edu
-
首席研究员：
- Shweta Bansal, MD
-
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Virginia
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Charlottesville、Virginia、美国、22908
- 招聘中
- University of Virginia
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接触：
- Igor Shumilin
- 电话号码：434-924-9691
- 邮箱：IAS2N@hscmail.mcc.virginia.edu
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首席研究员：
- Julia Scialla, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 美国糖尿病协会 (ADA) 标准的 1 型和 2 型糖尿病
- 愿意遵守研究要求，包括打算在临床研究地点充分参与协议规定的后续行动
- 能够提供知情同意
- 成人参与者
- 由执业肾病学家开具的有计划的有医学指征的肾活检
排除标准：
- 终末期肾病 (ESRD)，定义为慢性透析或肾移植
- 活检前接受透析超过 30 天的病史
- 制度化
- 第一次肾活检时的实体器官或骨髓移植接受者
- 预期寿命不足 3 年
- 在研究者的评估中会损害受试者遵守方案的能力的活跃酒精和/或药物滥用史
- 无法提供知情同意
- 需要治疗的活动性癌症的证据，非黑色素瘤皮肤癌除外
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：队列
- 时间观点：预期
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
|---|---|
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确诊糖尿病肾病
接受临床指征的肾活检且有糖尿病病史且满足预先规定的糖尿病肾病标准的患者。
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没有干预
其他名称：
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确诊非糖尿病肾病
接受临床指征的肾活检且有糖尿病病史但未达到糖尿病肾病预先指定标准的患者。
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没有干预
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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肾功能丧失的快速进展
大体时间：长达三年
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• 鉴定表观遗传学、遗传学、肾脏、基因组和生物标志物概况，以区分 GFR 快速下降 (>5cc/min) 的患者与进展速度较慢 (<5cc/min) 的患者。
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长达三年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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严重不良事件
大体时间：长达三年
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肾活检后住院时间延长或需要干预
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长达三年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Katalin Susztak, MD、University of Pennsylvania
出版物和有用的链接
一般刊物
- Townsend RR, Guarnieri P, Argyropoulos C, Blady S, Boustany-Kari CM, Devalaraja-Narashimha K, Morton L, Mottl AK, Patel U, Palmer M, Ross MJ, Sarov-Blat L, Steinbugler K, Susztak K; TRIDENT Study Investigators. Rationale and design of the Transformative Research in Diabetic Nephropathy (TRIDENT) Study. Kidney Int. 2020 Jan;97(1):10-13. doi: 10.1016/j.kint.2019.09.020. No abstract available. Erratum In: Kidney Int. 2020 Apr;97(4):809.
- Palmer MB, Abedini A, Jackson C, Blady S, Chatterjee S, Sullivan KM, Townsend RR, Brodbeck J, Almaani S, Srivastava A, Avasare R, Ross MJ, Mottl AK, Argyropoulos C, Hogan J, Susztak K. The Role of Glomerular Epithelial Injury in Kidney Function Decline in Patients With Diabetic Kidney Disease in the TRIDENT Cohort. Kidney Int Rep. 2021 Feb 3;6(4):1066-1080. doi: 10.1016/j.ekir.2021.01.025. eCollection 2021 Apr.
- Hogan JJ, Owen JG, Blady SJ, Almaani S, Avasare RS, Bansal S, Lenz O, Luciano RL, Parikh SV, Ross MJ, Sharma D, Szerlip H, Wadhwani S, Townsend RR, Palmer MB, Susztak K, Mottl AK; TRIDENT Study Investigators. The Feasibility and Safety of Obtaining Research Kidney Biopsy Cores in Patients with Diabetes: An Interim Analysis of the TRIDENT Study. Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Jul 1;15(7):1024-1026. doi: 10.2215/CJN.13061019. Epub 2020 Apr 27. No abstract available.
- Abedini A, Zhu YO, Chatterjee S, Halasz G, Devalaraja-Narashimha K, Shrestha R, S Balzer M, Park J, Zhou T, Ma Z, Sullivan KM, Hu H, Sheng X, Liu H, Wei Y, Boustany-Kari CM, Patel U, Almaani S, Palmer M, Townsend R, Blady S, Hogan J, Morton L, Susztak K; TRIDENT Study Investigators. Urinary Single-Cell Profiling Captures the Cellular Diversity of the Kidney. J Am Soc Nephrol. 2021 Mar;32(3):614-627. doi: 10.1681/ASN.2020050757. Epub 2021 Feb 2.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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其他研究编号
- 824503
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药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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