Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Transformativ forskning i diabetisk nefropati (TRIDENT)

25. februar 2026 opdateret af: University of Pennsylvania

Transformativ forskning i diabEtisk nefropati

Dette er en prospektiv, observationel kohorteundersøgelse af patienter med en klinisk diagnose diabetes, som gennemgår klinisk indiceret nyrebiopsi. Hensigten er at indsamle, behandle og studere nyrevæv og at høste blod, urin og genetiske materialer for at belyse molekylære veje og forbinde dem med biomarkører, der karakteriserer de patienter, der har et hurtigt fald i nyrefunktionen (> 5 ml/min/1,73 m2) /år) fra dem med mindre grad af nyrefunktionsændring i løbet af observationsperioden. High throughput genomisk analyse forbundet med genetisk og biomarkørtestning vil tjene til at identificere centrale potentielle terapeutiske mål for DKD ved at sammenligne patienter med hurtige og langsomme progressionsmønstre. Hvert deltagende klinisk sted vil søge efter, give samtykke til, høste biopsiprøven og tilmelde deltagerne efter behov for TRIDENT-protokollen.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Fremskridt inden for diabetisk nyreforskning, der fører til udvikling af nye terapeutiske midler, har været meget begrænsede. Faktisk er ingen ny medicin indiceret til behandling af kronisk nyresygdom (CKD) blevet godkendt, siden ARB'er er blevet standardbehandling for næsten 15 år siden. Flere faktorer forklarer de begrænsede fremskridt, herunder men ikke begrænset til; a) dyre- og cellekulturmodeller rekapitulerer ikke human DKD b) human genetiske undersøgelser har hidtil ikke kunnet identificere reproducerbare genetiske varianter forbundet med DKD c) den kliniske manifestation af DKD er heterogen og kan endda have ændret sig siden den oprindelige beskrivelse d) DKD er en klinisk diagnose, og det er ikke klart, hvor stor en procentdel af patienterne, der har histologisk sygdom.

Laboratoriemus har tjent som uvurderlige værktøjer til at forstå menneskelig sygdomsudvikling. Da genetiske museværktøjer blev let tilgængelige, gjorde det os i stand til at udføre tids- og celletypespecifik genmanipulation i dyr for at generere sygdomsmodeller og forstå bidragene fra specifikke veje. Desværre rekapitulerer musemodeller ikke human diabetisk nyresygdom, da dyr kun udvikler tidlige DKD-læsioner; mesangial ekspansion og mild albuminuri11. De fleste modeller udvikler ikke arteriel hyalinose, tubulointerstitiel fibrose og faldende glomerulær filtrationshastighed (GFR); kendetegn ved progressiv DKD. Der er flere grundlæggende forskelle i genekspressionsmønstre og fysiologi af menneskelige og murine nyrer. Sådanne forskelle kan forklare manglen på translatabilitet mellem mus og mennesker af farmakologiske tilgange rettet mod behandling af DKD. Dette synes også at være en generel tendens inden for andre sygdomsområder (for eksempel Alzheimers sygdom), hvilket fører til en nylig bevægelse i retning af translationel og klinisk forskning med stigende afhængighed af humane prøver.

Human genetiske undersøgelser gjorde paradigmeskiftende observationer i relativt sjældne monogene former for nyresygdomme (herunder polycystisk nyresygdom og fokal segmentel glomerulosklerose). Diabetisk CKD følger på den anden side et komplekst polygent mønster. I øjeblikket er den mest kraftfulde metode til at definere genetikken for komplekse sygdomme som DKD genom bred association (GWAS), hvor sammenhænge mellem polymorfismer og sygdomstilstanden testes. Tidligere undersøgelser indikerer, at for komplekse egenskaber, såsom DKD, er genetiske polymorfier, der er forbundet med sygdomstilstand, lokaliseret til den ikke-kodende region af genomet12,13. Desuden er den genetiske arkitektur af diabetisk nyresygdom ikke blevet karakteriseret, og flere store samarbejder behandler i øjeblikket dette problem14. Den næste udfordring er således at definere målgener, målcelletyper og dysreguleringsmåden forårsaget af ikke-kodende snips (SNPs15). Sådanne undersøgelser kræver stor indsamling af humane vævsprøver fra sygdomsrelevante organer.

Diabetisk nyresygdom (DKD) er fortsat en klinisk diagnose. Personer med kronisk nyreinsufficiens i nærværelse af diabetes og albuminuri anses for at have diabetisk nefropati. En sådan definition bruges i klinisk praksis og i forskningsstudier, herunder kliniske forsøg. Undersøgelser udført i 1980 danner grundlag for praksis16,17. Efterforskere iscenesætter DKD som en progressiv sygdom, begyndende med tab af små mængder albumin i urinen (30-300 mg/dag; kendt som stadiet af mikroalbuminuri, høj albuminuri, okkult eller begyndende nefropati), derefter større mængder (>300 mg/dag). dag; kendt som makroalbuminuri, meget høj albuminuri eller åbenlys nefropati), efterfulgt af progressivt fald i nyrefunktionen (eGFR), nedsat nyrefunktion og i sidste ende ESRD 17-19. Dette paradigme har vist sig nyttigt i kliniske undersøgelser, især i type 1-diabetes, til at identificere kohorter med øget risiko for uønskede helbredsudfald. Grænser mellem stadier af DKD er imidlertid kunstige, og forholdet mellem urinalbuminudskillelse og ugunstige helbredsudfald er log-lineær i klinisk praksis. Faktisk opgav American Diabetes Association for nylig iscenesættelse af albuminuri (ACR) for en mere ligetil [ACR >30 mg/g, (albuminuri til stede); ACR <30 mg/g (albuminuri fraværende)] kriterium. Desuden følger mange patienter, og især dem med type 2-diabetes, ikke dette klassiske forløb i moderne klinisk praksis. For eksempel viser mange forsøgspersoner med DKD ikke for stort albumintab i urinen20. Faktisk havde halvdelen af ​​de 28 % af UKPDS-kohorten, som udviklede moderat til svær nyreinsufficiens, ikke forudgående albuminuri. I Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) af de 11 % patienter med type 1-diabetes, som udviklede en eGFR<60 ml/min/1,73m2, 40 % havde aldrig oplevet åbenlys nefropati21. Derudover udviser de fleste patienter med mikroalbuminuri ikke progressivt en stigning i urinalbuminudskillelse som i det klassiske paradigme med behandlingsinduceret og spontan 'remission' af albuminuri i vid udstrækning observeret22,23. Som følge heraf kan personer med mikroalbuminuri bedre anses for at have en øget risiko for at udvikle progressiv nyresygdom (såvel som hjerte-kar-sygdomme og andre diabetiske komplikationer), snarere end at have DKD i sig selv. Mens det i løbet af de sidste 40 år blev tydeligt, at den oprindelige beskrivelse af DKD trænger til revision, er der ikke opstået alternative kriterier i betragtning af manglen på solide data om sammenhængen mellem histopatologisk (guldstandard) DKD-diagnose og kliniske manifestationer. Det er også muligt, at sygdommen, med indførelsen af ​​bedre glykæmisk kontrol og anti-renin (RAAS) blokade, har udviklet sig, hvilket nødvendiggør nye observationskohorter for at forstå det kliniske sygdomsforløb og manifestationer.

Diabetisk nyresygdom viser sig med en variabel hastighed af nedsat nyrefunktion24. Data fra store observationskohorter indikerer, at GFR-fald ofte ikke følger et lineært forløb. Flere grupper arbejder på at modellere GFR-faldsmønstre hos patienter. Sådanne undersøgelser bidrog til at fremhæve patienter, der betegnes som "hurtige fremskridt". Der er ingen konsensusdefinition for hurtig progression. Mange undersøgelser definerer hurtige fremskridt som patienter med et fald på mere end 3 cc/år GFR, men alternative skærepunkter såsom endda 10 cc/år er også blevet brugt. Identifikation og klinisk karakterisering af hurtige forløbere blev centrum for adskillige storstilede indsatser, da disse er de patienter, der sandsynligvis ville have brug for intensiv klinisk behandling25. Desuden viser nyere post-hoc-analyser af diabetisk nefropati (IDNT og RENAAL) undersøgelser, at kliniske forsøgsresultater for det meste er drevet af et lille antal forsøgspersoner med usædvanligt hurtigt progressivt GFR-fald, dvs. forsøgspersoner, der udviser karakteristika af hurtige fremskridt. Mens efterforskerne stadig afventer nøjagtige beskrivelser, har biomarkør- og kliniske beskrivende undersøgelser givet flere interessante observationer. Albuminuri er fortsat en af ​​de stærkeste risikofaktorer for "FDA-godkendte" (hårde) nyreresultater; fordobling af serumkreatinin, dialyse eller død. Faktisk viser nogle af de seneste undersøgelser, at brugen af ​​en 4- eller en 6-variabel model, der inkluderer albuminuri, alder, køn, serumfosfat, serumcalcium og serumalbumin har en C-statistik score på 0,84-0,91 til at forudsige ESRD 26,27. I løbet af de sidste år er der identificeret adskillige nye biomarkører, som potentielt kan identificere patienter, som har øget risiko for hurtigt tab af nyrefunktion. For eksempel viser blod- og urinniveauer af nyreskademolekyle (KIM1) løfte om at identificere patienter, der er i risiko for nedsat nyrefunktion. For nylig har efterforskere vist, at cirkulerende niveauer af tumornekrosefaktor receptor 1 og 2 niveauer kan identificere patienter med hurtigt faldende nyrefunktion 28. Mens disse markører genererer øget interesse; de kritiske spørgsmål er tilbage; hvorfor følger nogle patienter et hurtigt fald i nyrefunktionen?

Undersøgelsestype

Observationel

Tilmelding (Anslået)

400

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Arkansas
      • Little Rock, Arkansas, Forenede Stater, 72205
        • Rekruttering
        • University of Arkansas for Medical Sciences
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Manisha Singh, MD
    • California
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90033
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • University of Southern California
      • Palo Alto, California, Forenede Stater
        • Rekruttering
        • Stanford University
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Richard Lafayette, MD
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Forenede Stater, 06510
        • Rekruttering
        • Yale University
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Randy Luciano, MD, PhD
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forenede Stater, 60611
        • Rekruttering
        • Northwestern University
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Tamara Isakova, MD, MMsc
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forenede Stater, 48109
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • University of Michigan
    • New Mexico
      • Albuquerque, New Mexico, Forenede Stater, 87131
        • Rekruttering
        • University of New Mexico
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Christos Argyropoulos, MD, MSc, PhD
    • New York
      • New York, New York, Forenede Stater, 10029
        • Rekruttering
        • Mount Sinai Hospital
        • Ledende efterforsker:
          • Kirk Campbell, MD
        • Kontakt:
      • New York, New York, Forenede Stater, 10032
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • Columbia University
      • The Bronx, New York, Forenede Stater, 10461
        • Aktiv, ikke rekrutterende
        • Albert Einstein College of Medicine
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Forenede Stater, 27599
        • Rekruttering
        • University of North Carolina
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Amy K Mottl, MD, MPH
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Forenede Stater, 43210
        • Rekruttering
        • Ohio State University
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Salem Almaani, MD, MS
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Forenede Stater, 97239
        • Rekruttering
        • Oregon Health & Science University
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Rupali Avasare, MD
    • Pennsylvania
      • Allentown, Pennsylvania, Forenede Stater, 18103
        • Rekruttering
        • Lehigh Valley Health Network
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Nelson Kopyt, DO
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19104
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Forenede Stater, 78229
        • Rekruttering
        • University of Texas Health Science Center at San Antonio
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Shweta Bansal, MD
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Forenede Stater, 22908
        • Rekruttering
        • University of Virginia
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Julia Scialla, MD

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 100 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Prøveudtagningsmetode

Sandsynlighedsprøve

Studiebefolkning

Voksne (18 år og ældre) med diabetes, som er planlagt til at have en klinisk indiceret nyrebiopsi.

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Type 1 og 2 diabetes efter American Diabetes Association (ADA) kriterier
  • Vilje til at overholde undersøgelseskrav, herunder intention om fuldt ud at deltage i protokolspecificeret opfølgning på et klinisk undersøgelsessted
  • Kan give informeret samtykke
  • Voksne deltagere
  • Planlagt medicinsk indiceret nyrebiopsi, ordineret af en praktiserende nefrolog

Ekskluderingskriterier:

  • End Stage Renal Disease (ESRD), defineret som kronisk dialyse eller nyretransplantation
  • Anamnese med at have modtaget dialyse i mere end 30 dage før biopsi
  • Institutionaliseret
  • Modtager af fast organ eller knoglemarvstransplantation på tidspunktet for første nyrebiopsi
  • Mindre end 3 års forventet levetid
  • Anamnese med aktivt alkohol- og/eller stofmisbrug, som efter efterforskerens vurdering ville forringe forsøgspersonens evne til at overholde protokollen
  • Kan ikke give informeret samtykke
  • Bevis på aktiv kræft, der kræver behandling, bortset fra ikke-melanom hudkræft

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Observationsmodeller: Kohorte
  • Tidsperspektiver: Fremadrettet

Kohorter og interventioner

Gruppe / kohorte
Intervention / Behandling
Bekræftet diabetisk nefropati
Patienter, der gennemgår en klinisk indiceret nyrebiopsi med en historie med diabetes, som opfylder forudspecificerede kriterier for diabetisk nefropati.
Andet: Der er ingen indgriben
Der er ingen indgreb
Andre navne:
  • Der er ingen indgreb
Bekræftet ikke-diabetisk nefropati
Patienter, der gennemgår en klinisk indiceret nyrebiopsi med diabetes i anamnesen, og som ikke har præspecificerede kriterier for diabetisk nefropati.
Andet: Der er ingen indgriben
Der er ingen indgreb
Andre navne:
  • Der er ingen indgreb

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Hurtig progression af nyrefunktionstab
Tidsramme: op til tre år
• Identifikation af epigenetiske, genetiske, renale, genomiske og biomarkørprofiler, der adskiller patienter med hurtigt GFR-fald (>5cc/min) fra patienter med langsommere (<5cc/min) progressionshastighed.
op til tre år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Alvorlige uønskede hændelser
Tidsramme: op til tre år
Længerevarende indlæggelse eller behov for intervention efter nyrebiopsi
op til tre år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University of Pennsylvania

Samarbejdspartnere

Novo Nordisk A/S
Albert Einstein College of Medicine
Northwestern University
Yale University
GlaxoSmithKline
Juvenile Diabetes Research Foundation
Gilead Sciences
Boehringer Ingelheim
University of Southern California
Oregon Health and Science University
Regeneron Pharmaceuticals
Stanford University
Ohio State University
University of Virginia
The University of Texas Health Science Center at San Antonio
University of Arkansas
MOUNT SINAI HOSPITAL
University of New Mexico
University of North Carolina
Lehigh Valley Health Network

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Katalin Susztak, MD, University of Pennsylvania

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

1. december 2016

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. juni 2027

Studieafslutning (Anslået)

1. juni 2027

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

6. december 2016

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

7. december 2016

Først opslået (Anslået)

8. december 2016

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

27. februar 2026

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

25. februar 2026

Sidst verificeret

1. februar 2026

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 824503

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner