Transformative Forschung in diabetischer Nephropathie (TRIDENT)

Fortschritte auf dem Gebiet der diabetischen Nierenforschung, die zur Entwicklung neuer Therapeutika geführt haben, waren sehr begrenzt. Tatsächlich wurden keine neuen Arzneimittel zur Behandlung chronischer Nierenerkrankungen (CKD) mehr zugelassen, seit ARBs vor fast 15 Jahren zum Behandlungsstandard geworden sind. Mehrere Faktoren erklären den begrenzten Fortschritt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf; a) Tier- und Zellkulturmodelle rekapitulieren die menschliche DKD nicht b) humangenetische Studien konnten bisher keine reproduzierbaren genetischen Varianten identifizieren, die mit DKD assoziiert sind c) die klinische Manifestation der DKD ist heterogen und könnte sich seit der ursprünglichen Beschreibung sogar verändert haben d) DKD ist eine klinische Diagnose und es ist nicht klar, wie viel Prozent der Patienten eine histologische Erkrankung haben.

Labormäuse haben als unschätzbare Werkzeuge gedient, um die Entwicklung menschlicher Krankheiten zu verstehen. Als genetische Werkzeuge der Maus leicht verfügbar wurden, ermöglichte es uns, zeit- und zelltypspezifische Genmanipulationen bei Tieren durchzuführen, um Krankheitsmodelle zu generieren und die Beiträge spezifischer Signalwege zu verstehen. Leider rekapitulieren Mausmodelle die diabetische Nierenerkrankung beim Menschen nicht, da Tiere nur frühe DKD-Läsionen entwickeln; mesangiale Ausdehnung und leichte Albuminurie11. Die meisten Modelle entwickeln keine arterielle Hyalinose, tubulointerstitielle Fibrose und abnehmende glomeruläre Filtrationsrate (GFR); Markenzeichen der progressiven DKD. Es gibt mehrere grundlegende Unterschiede in den Genexpressionsmustern und der Physiologie von menschlichen und murinen Nieren. Solche Unterschiede können die mangelnde Übertragbarkeit pharmakologischer Ansätze zur Behandlung von DKD zwischen Mäusen und Menschen erklären. Dies scheint auch ein allgemeiner Trend in anderen Krankheitsbereichen (z. B. Alzheimer-Krankheit) zu sein, was zu einer jüngsten Bewegung in Richtung translationaler und klinischer Forschung mit zunehmender Abhängigkeit von menschlichen Proben führt.

Humangenetische Studien machten paradigmenwechselnde Beobachtungen bei relativ seltenen monogenen Formen von Nierenerkrankungen (einschließlich polyzystischer Nierenerkrankung und fokaler segmentaler Glomerulosklerose). Die diabetische CNI hingegen folgt einem komplexen polygenen Muster. Die derzeit leistungsstärkste Methode zur Definition der Genetik komplexer Krankheiten wie DKD ist die genomweite Assoziation (GWAS), bei der Assoziationen zwischen Polymorphismen und dem Krankheitszustand getestet werden. Frühere Studien weisen darauf hin, dass bei komplexen Merkmalen wie DKD genetische Polymorphismen, die mit dem Krankheitszustand assoziiert sind, in der nichtkodierenden Region des Genoms lokalisiert sind12,13. Darüber hinaus wurde die genetische Architektur der diabetischen Nierenerkrankung noch nicht charakterisiert, und mehrere große Kooperationen befassen sich derzeit mit diesem Problem14. Daher besteht die nächste Herausforderung darin, Zielgene, Zielzelltypen und die Art der Dysregulation zu definieren, die durch nicht codierende Snips (SNPs15) verursacht wird. Solche Studien erfordern eine große Sammlung menschlicher Gewebeproben aus krankheitsrelevanten Organen.

Die diabetische Nierenerkrankung (DKD) bleibt eine klinische Diagnose. Personen mit CKD in Gegenwart von Diabetes und Albuminurie gelten als Patienten mit diabetischer Nephropathie. Eine solche Definition wird in der klinischen Praxis und in Forschungsstudien einschließlich klinischer Studien verwendet. Studien aus dem Jahr 1980 bilden die Grundlage für die Praxis16,17. Die Ermittler stufen DKD als fortschreitende Krankheit ein, beginnend mit dem Verlust kleiner Albuminmengen in den Urin (30–300 mg/Tag; bekannt als Stadium der Mikroalbuminurie, hohen Albuminurie, okkulten oder beginnenden Nephropathie), dann größerer Mengen (> 300 mg/Tag). Tag; bekannt als Makroalbuminurie, sehr hohe Albuminurie oder offenkundige Nephropathie), gefolgt von fortschreitender Abnahme der Nierenfunktion (eGFR), Nierenfunktionsstörung und schließlich ESRD 17-19. Dieses Paradigma hat sich in klinischen Studien, insbesondere bei Typ-1-Diabetes, als nützlich erwiesen, um Kohorten mit erhöhtem Risiko für gesundheitliche Beeinträchtigungen zu identifizieren. Die Grenzen zwischen den Stadien der DKD sind jedoch künstlich, und die Beziehung zwischen Albuminausscheidung im Urin und nachteiligen gesundheitlichen Folgen ist in der klinischen Praxis log-linear. Tatsächlich hat die American Diabetes Association vor kurzem die Einstufung der Albuminurie (ACR) zugunsten einer einfacheren [ACR > 30 mg/g, (Albuminurie vorhanden) aufgegeben; ACR < 30 mg/g (kein Albuminurie)]-Kriterium. Darüber hinaus folgen viele Patienten, insbesondere solche mit Typ-2-Diabetes, diesem klassischen Kurs in der modernen klinischen Praxis nicht. Zum Beispiel zeigen viele Personen mit DKD keinen übermäßigen Albuminverlust im Urin20. Tatsächlich hatte die Hälfte der 28 % der UKPDS-Kohorte, die eine mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung entwickelten, keine vorangegangene Albuminurie. In der Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) von den 11 % der Patienten mit Typ-1-Diabetes, die eine eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 entwickelten, 40 % hatten noch nie eine offenkundige Nephropathie erlebt21. Darüber hinaus zeigen die meisten Patienten mit Mikroalbuminurie keine fortschreitende Zunahme der Albuminausscheidung im Urin, wie es im klassischen Paradigma mit behandlungsinduzierter und spontaner „Remission“ der Albuminurie weit verbreitet ist22,23. Folglich können Personen mit Mikroalbuminurie eher als Personen mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer fortschreitenden Nierenerkrankung (sowie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und andere diabetische Komplikationen) angesehen werden, als dass sie tatsächlich per se an DKD leiden. Während sich in den letzten 40 Jahren herausstellte, dass die ursprüngliche Beschreibung der DKD überarbeitet werden muss, haben sich angesichts des Mangels an soliden Daten zur Korrelation zwischen histopathologischer (Goldstandard) DKD-Diagnose und klinischen Manifestationen keine alternativen Kriterien herausgebildet. Es ist auch möglich, dass sich die Krankheit mit der Einführung einer besseren glykämischen Kontrolle und einer Anti-Renin (RAAS)-Blockade weiterentwickelt hat, was neue Beobachtungskohorten erforderlich macht, um den klinischen Krankheitsverlauf und die Manifestationen zu verstehen.

Die diabetische Nierenerkrankung zeigt sich mit einer variablen Abnahme der Nierenfunktion24. Daten aus großen Beobachtungskohorten weisen darauf hin, dass die Abnahme der GFR häufig keinem linearen Verlauf folgt. Mehrere Gruppen arbeiten an der Modellierung von GFR-Abnahmemustern bei Patienten. Solche Studien trugen dazu bei, Patienten hervorzuheben, die als "schnelle Progressoren" bezeichnet werden. Es gibt keine einheitliche Definition für schnelle Progression. Viele Studien definieren schnelle Progressoren als Patienten mit einer GFR-Abnahme von mehr als 3 cc/Jahr, aber es wurden auch alternative Grenzwerte wie sogar 10 cc/Jahr verwendet. Die Identifizierung und klinische Charakterisierung von Patienten mit raschem Krankheitsverlauf wurde zum Mittelpunkt mehrerer großangelegter Bemühungen, da diese Patienten wahrscheinlich eine intensive klinische Behandlung benötigen25. Darüber hinaus weisen neuere Post-hoc-Analysen der Studien zur diabetischen Nephropathie (IDNT und RENAAL) darauf hin, dass die Ergebnisse klinischer Studien hauptsächlich von einer kleinen Anzahl von Probanden mit ungewöhnlich schnell fortschreitendem GFR-Abfall bestimmt werden, d. Während Forscher immer noch auf genaue Beschreibungen warten, haben Biomarker- und klinisch beschreibende Studien mehrere interessante Beobachtungen hervorgebracht. Albuminurie bleibt einer der stärksten Risikofaktoren für „von der FDA zugelassene“ (harte) Nierenergebnisse; Verdopplung des Serumkreatinins, Dialyse oder Tod. Tatsächlich weisen einige der neuesten Studien darauf hin, dass die Verwendung eines Modells mit 4 oder 6 Variablen, das Albuminurie, Alter, Geschlecht, Serumphosphat, Serumkalzium und Serumalbumin umfasst, einen C-Statistik-Score von 0,84-0,91 zur Vorhersage von ESRD hat 26,27. In den letzten Jahren wurden mehrere neue Biomarker identifiziert, die möglicherweise Patienten identifizieren können, die einem erhöhten Risiko für einen schnellen Verlust der Nierenfunktion unterliegen. Zum Beispiel sind Blut- und Urinspiegel des Nierenschädigungsmoleküls (KIM1) vielversprechend, um Patienten zu identifizieren, bei denen ein Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion besteht. Kürzlich zeigten Forscher, dass zirkulierende Konzentrationen von Tumornekrosefaktor-Rezeptor 1 und 2 Patienten mit schnell abnehmender Nierenfunktion identifizieren können 28. Während diese Marker ein erhöhtes Interesse hervorrufen; die kritischen Fragen bleiben; Warum leiden manche Patienten unter einem raschen Rückgang der Nierenfunktion?