Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Трансформационные исследования диабетической нефропатии (TRIDENT)

25 февраля 2026 г. обновлено: University of Pennsylvania

Трансформационные исследования в области диабетической нефропатии

Это проспективное обсервационное когортное исследование пациентов с клиническим диагнозом диабета, которым проводится биопсия почки по клиническим показаниям. Цель состоит в том, чтобы собрать, обработать и изучить почечную ткань, а также кровь, мочу и генетические материалы, чтобы выяснить молекулярные пути и связать их с биомаркерами, которые характеризуют пациентов с быстрым снижением функции почек (> 5 мл/мин/1,73 м2). /год) от лиц с меньшей степенью изменения функции почек за период наблюдения. Высокопроизводительный геномный анализ, связанный с генетическим тестированием и тестированием биомаркеров, поможет определить ключевые потенциальные терапевтические мишени для ДБП путем сравнения пациентов с быстрым и медленным прогрессированием. Каждое участвующее клиническое учреждение будет искать, давать согласие, собирать образец биопсии и регистрировать участников в соответствии с требованиями протокола TRIDENT.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Прогресс в области исследований диабетической почки, ведущий к разработке новых терапевтических средств, был очень ограниченным. Действительно, ни одно новое лекарство, показанное для лечения хронической болезни почек (ХБП), не было одобрено с тех пор, как БРА стали стандартом лечения почти 15 лет назад. Несколько факторов объясняют ограниченный прогресс, включая, помимо прочего; а) модели животных и клеточных культур не повторяют ДБП человека б) генетические исследования человека до сих пор не смогли идентифицировать воспроизводимые генетические варианты, связанные с ДБП в) клинические проявления ДБП гетерогенны и могли даже измениться с момента первоначального описания г) ДБП является клиническим диагнозом, и неясно, какой процент пациентов имеет гистологическое заболевание.

Лабораторные мыши послужили бесценным инструментом для понимания развития болезней человека. Когда генетические инструменты мышей стали легко доступны, это позволило нам проводить манипуляции с генами, специфичными для времени и типа клеток, для создания моделей заболеваний и понимания вклада конкретных путей. К сожалению, мышиные модели не воспроизводят диабетическую болезнь почек человека, поскольку у животных развиваются только ранние поражения DKD; мезангиальная экспансия и легкая альбуминурия11. В большинстве моделей не развивается артериальный гиалиноз, тубулоинтерстициальный фиброз и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ); признаки прогрессирующей ДКД. Существует несколько фундаментальных различий в паттернах экспрессии генов и физиологии почек человека и мыши. Такие различия могут объяснить отсутствие переносимости между мышами и людьми фармакологических подходов, направленных на лечение ДБП. Похоже, что это общая тенденция и в других областях заболеваний (например, болезнь Альцгеймера), что привело к недавнему движению к поступательным и клиническим исследованиям с растущим доверием к образцам человека.

Генетические исследования человека позволили изменить парадигму наблюдения относительно редких моногенных форм заболеваний почек (включая поликистозную болезнь почек и фокально-сегментарный гломерулосклероз). С другой стороны, диабетическая ХБП имеет сложный полигенный характер. В настоящее время наиболее мощным методом определения генетики сложных заболеваний, таких как ДБП, является полногеномная ассоциация (GWAS), при которой проверяются ассоциации между полиморфизмами и болезненным состоянием. Предыдущие исследования показывают, что для сложных признаков, таких как DKD, генетические полиморфизмы, связанные с болезненным состоянием, локализованы в некодирующей области генома12,13. Более того, генетическая архитектура диабетического заболевания почек не охарактеризована, и в настоящее время этим вопросом занимается несколько крупных коллабораций14. Таким образом, следующая задача состоит в том, чтобы определить гены-мишени, типы клеток-мишеней и способ нарушения регуляции, вызванный некодирующими фрагментами (SNPs15). Такие исследования требуют большой коллекции образцов тканей человека из органов, имеющих отношение к заболеванию.

Диабетическая болезнь почек (ДБП) остается клиническим диагнозом. Субъекты с ХБП в сочетании с диабетом и альбуминурией считаются страдающими диабетической нефропатией. Такое определение используется в клинической практике и в научных исследованиях, в том числе клинических испытаниях. Исследования, проведенные в 1980 году, послужили основой для практики16,17. Исследователи определяют стадию ДБП как прогрессирующее заболевание, начинающееся с потери небольшого количества альбумина с мочой (30-300 мг/день; известная как стадия микроальбуминурии, высокой альбуминурии, скрытой или начальной нефропатии), затем больших количеств (>300 мг/день). день; известная как макроальбуминурия, очень высокая альбуминурия или явная нефропатия), за которой следует прогрессирующее снижение функции почек (рСКФ), почечная недостаточность и, в конечном итоге, ТПН 17–19. Эта парадигма оказалась полезной в клинических исследованиях, особенно при диабете 1 типа, для выявления когорт с повышенным риском неблагоприятных последствий для здоровья. Однако границы между стадиями ДБП являются искусственными, а взаимосвязь между экскрецией альбумина с мочой и неблагоприятными последствиями для здоровья в клинической практике является логарифмически линейной. Действительно, Американская диабетическая ассоциация недавно отказалась от определения стадии альбуминурии (ACR) в пользу более простой [ACR >30 мг/г (альбуминурия присутствует); ACR <30 мг/г (альбуминурия отсутствует)]. Более того, многие пациенты, особенно с диабетом 2 типа, не следуют этому классическому курсу в современной клинической практике. Например, у многих пациентов с ДБП не наблюдается чрезмерной потери альбумина с мочой20. Действительно, из 28% когорты UKPDS, у которых развилась умеренная или тяжелая почечная недостаточность, половина не имела предшествующей альбуминурии. В исследовании Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) из 11% пациентов с диабетом 1 типа, у которых развилась рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2, 40% никогда не страдали явной нефропатией21. Кроме того, у большинства пациентов с микроальбуминурией не наблюдается прогрессивного увеличения экскреции альбумина с мочой, как в классической парадигме с индуцированной лечением и широко наблюдаемой спонтанной «ремиссией» альбуминурии22,23. Следовательно, людей с микроальбуминурией лучше рассматривать как лиц с повышенным риском развития прогрессирующей болезни почек (а также сердечно-сосудистых заболеваний и других диабетических осложнений), а не как имеющих ДБП как таковую. Хотя за последние 40 лет стало очевидно, что первоначальное описание ДБП нуждается в пересмотре, альтернативных критериев не появилось из-за отсутствия надежных данных о корреляции между гистопатологическим (золотым стандартом) диагнозом ДБП и клиническими проявлениями. Также возможно, что с введением лучшего гликемического контроля и блокады анти-ренина (РААС) заболевание развилось, что потребовало новых групп наблюдения для понимания клинического течения заболевания и его проявлений.

Диабетическая болезнь почек проявляется различной скоростью снижения функции почек24. Данные больших обсервационных когорт показывают, что снижение СКФ часто не имеет линейного характера. Несколько групп работают над моделированием моделей снижения СКФ у пациентов. Такие исследования способствовали выделению пациентов, называемых «быстро прогрессирующими». Не существует общепринятого определения быстрого прогрессирования. Во многих исследованиях пациентов с быстрым прогрессированием определяют как пациентов со снижением СКФ более чем на 3 см3/год, но также использовались альтернативные пороговые значения, такие как даже 10 см3/год. Выявление и клиническая характеристика быстро прогрессирующих заболеваний стали центром нескольких крупномасштабных усилий, поскольку именно этим пациентам, вероятно, потребуется интенсивное клиническое лечение25. Кроме того, недавний ретроспективный анализ исследований диабетической нефропатии (IDNT и RENAAL) показывает, что результаты клинических испытаний в основном определяются небольшим числом субъектов с необычно быстро прогрессирующим снижением СКФ, т.е. субъектами, которые демонстрируют характеристики быстрого прогрессирования. Хотя исследователи все еще ждут точных описаний, биомаркерные и клинические описательные исследования дали несколько интересных наблюдений. Альбуминурия остается одним из самых сильных факторов риска «одобренных FDA» (тяжелых) почечных исходов; удвоение креатинина сыворотки, диализ или смерть. Действительно, некоторые из последних исследований показывают, что использование модели с 4 или 6 переменными, которая включает альбуминурию, возраст, пол, сывороточный фосфат, сывороточный кальций и сывороточный альбумин, имеет показатель С-статистики 0,84-0,91 для прогнозирования ТПН 26,27. В последние годы было идентифицировано несколько новых биомаркеров, которые потенциально могут идентифицировать пациентов с повышенным риском быстрой потери функции почек. Например, уровни молекулы повреждения почек (KIM1) в крови и моче обещают выявить пациентов, подверженных риску снижения функции почек. Недавно исследователи показали, что уровни циркулирующих рецепторов фактора некроза опухоли 1 и 2 могут идентифицировать пациентов с быстро снижающейся функцией почек 28. Хотя эти маркеры вызывают повышенный интерес; критические вопросы остаются; почему у некоторых пациентов наблюдается быстрое снижение функции почек?

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Оцененный)

400

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Arkansas
      • Little Rock, Arkansas, Соединенные Штаты, 72205
        • Рекрутинг
        • University of Arkansas for Medical Sciences
        • Контакт:
          • Tawana Gibbs
          • Номер телефона: 501-686-5301
          • Электронная почта: TGibbs2@uams.edu
        • Главный следователь:
          • Manisha Singh, MD
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90033
        • Активный, не рекрутирующий
        • University of Southern California
      • Palo Alto, California, Соединенные Штаты
        • Рекрутинг
        • Stanford University
        • Контакт:
          • Kshama Mehta, PhD
          • Номер телефона: 650-736-1822
          • Электронная почта: krmehta@stanford.edu
        • Главный следователь:
          • Richard Lafayette, MD
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Соединенные Штаты, 06510
        • Рекрутинг
        • Yale University
        • Контакт:
          • Katrina Blount
          • Номер телефона: 203-737-1575
          • Электронная почта: katrina.blount@yale.edu
        • Главный следователь:
          • Randy Luciano, MD, PhD
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
        • Рекрутинг
        • Northwestern University
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Tamara Isakova, MD, MMsc
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48109
        • Активный, не рекрутирующий
        • University of Michigan
    • New Mexico
      • Albuquerque, New Mexico, Соединенные Штаты, 87131
        • Рекрутинг
        • University of New Mexico
        • Контакт:
          • Hugo Vilchis
          • Номер телефона: 505-272-5503
          • Электронная почта: HVilchis@salud.unm.edu
        • Главный следователь:
          • Christos Argyropoulos, MD, MSc, PhD
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10029
        • Рекрутинг
        • Mount Sinai Hospital
        • Главный следователь:
          • Kirk Campbell, MD
        • Контакт:
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10032
        • Активный, не рекрутирующий
        • Columbia University
      • The Bronx, New York, Соединенные Штаты, 10461
        • Активный, не рекрутирующий
        • Albert Einstein College of Medicine
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты, 27599
        • Рекрутинг
        • University of North Carolina
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Amy K Mottl, MD, MPH
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43210
        • Рекрутинг
        • Ohio State University
        • Контакт:
          • Melissa Riley
          • Номер телефона: 614-293-9904
          • Электронная почта: Melissa.Riley@osumc.edu
        • Главный следователь:
          • Salem Almaani, MD, MS
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Соединенные Штаты, 97239
        • Рекрутинг
        • Oregon Health & Science University
        • Контакт:
          • Tatevik Mazmanyan
          • Номер телефона: 503-494-9548
          • Электронная почта: mazmanya@ohsu.edu
        • Главный следователь:
          • Rupali Avasare, MD
    • Pennsylvania
      • Allentown, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 18103
        • Рекрутинг
        • Lehigh Valley Health Network
        • Контакт:
          • Mary Sobotor
          • Номер телефона: 610-402-1592
          • Электронная почта: Mary.Sobotor@lvhn.org
        • Главный следователь:
          • Nelson Kopyt, DO
      • Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
        • Рекрутинг
        • University of Pennsylvania
        • Главный следователь:
          • Gaia Coppock, MD
        • Контакт:
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Соединенные Штаты, 78229
        • Рекрутинг
        • University of Texas Health Science Center at San Antonio
        • Контакт:
          • Chakradhar Velagapudi
          • Номер телефона: 15323 210-617-5300
          • Электронная почта: velagapudi@uthscsa.edu
        • Главный следователь:
          • Shweta Bansal, MD
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Соединенные Штаты, 22908
        • Рекрутинг
        • University of Virginia
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • Julia Scialla, MD

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 100 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Метод выборки

Вероятностная выборка

Исследуемая популяция

Взрослые (18 лет и старше) с диабетом, которым запланирована биопсия почки по клиническим показаниям.

Описание

Критерии включения:

  • Диабет 1 и 2 типа по критериям Американской диабетической ассоциации (ADA)
  • Готовность соблюдать требования исследования, включая намерение в полной мере участвовать в последующем наблюдении, указанном в протоколе, в центре клинического исследования.
  • Возможность дать информированное согласие
  • Взрослые участники
  • Плановая биопсия почки по медицинским показаниям, назначенная практикующим нефрологом

Критерий исключения:

  • Терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD), определяемая как хронический диализ или трансплантация почки
  • Диализ в анамнезе более 30 дней до биопсии
  • Институционализированный
  • Реципиент солидного органа или костного мозга во время первой биопсии почки
  • Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 лет
  • История злоупотребления алкоголем и / или психоактивными веществами, которые, по оценке исследователя, могут повлиять на способность субъекта соблюдать протокол.
  • Невозможно дать информированное согласие
  • Доказательства активного рака, требующего лечения, кроме немеланомного рака кожи.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Наблюдательные модели: Когорта
  • Временные перспективы: Перспективный

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Вмешательство/лечение
Подтвержденная диабетическая нефропатия
Пациенты, которым проводится биопсия почки по клиническим показаниям, с диабетом в анамнезе, которые удовлетворяют заранее установленным критериям диабетической нефропатии.
Другой: Нет никакого вмешательства
Нет никаких вмешательств
Другие имена:
  • Нет никаких вмешательств
Подтвержденная недиабетическая нефропатия
Пациенты, перенесшие биопсию почки по клиническим показаниям с диабетом в анамнезе, которые не соответствуют заранее установленным критериям диабетической нефропатии.
Другой: Нет никакого вмешательства
Нет никаких вмешательств
Другие имена:
  • Нет никаких вмешательств

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Быстрое прогрессирование потери функции почек
Временное ограничение: до трех лет
• Определение эпигенетических, генетических, почечных, геномных и биомаркерных профилей, позволяющих отличить пациентов с быстрым снижением СКФ (>5 см3/мин) от пациентов с более медленной (<5 см3/мин) скоростью прогрессирования.
до трех лет

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Серьезные нежелательные явления
Временное ограничение: до трех лет
Длительная госпитализация или необходимость вмешательства после биопсии почки
до трех лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Pennsylvania

Соавторы

Novo Nordisk A/S
Albert Einstein College of Medicine
Northwestern University
Yale University
GlaxoSmithKline
Juvenile Diabetes Research Foundation
Gilead Sciences
Boehringer Ingelheim
University of Southern California
Oregon Health and Science University
Regeneron Pharmaceuticals
Stanford University
Ohio State University
University of Virginia
The University of Texas Health Science Center at San Antonio
University of Arkansas
MOUNT SINAI HOSPITAL
University of New Mexico
University of North Carolina
Lehigh Valley Health Network

Следователи

  • Главный следователь: Katalin Susztak, MD, University of Pennsylvania

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 декабря 2016 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 июня 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 июня 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

6 декабря 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

7 декабря 2016 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

8 декабря 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

27 февраля 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

25 февраля 2026 г.

Последняя проверка

1 февраля 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 824503

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться