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Ricerca trasformativa nella nefropatia diabetica (TRIDENT)

25 febbraio 2026 aggiornato da: University of Pennsylvania
Questo è uno studio prospettico, osservazionale, di coorte su pazienti con diagnosi clinica di diabete sottoposti a biopsia renale clinicamente indicata. L'intento è raccogliere, elaborare e studiare il tessuto renale e raccogliere sangue, urina e materiali genetici per chiarire i percorsi molecolari e collegarli ai biomarcatori che caratterizzano quei pazienti con un rapido declino della funzione renale (> 5 ml/min/1,73 m2 /anno) da quelli con gradi minori di cambiamento della funzione renale durante il periodo di osservazione. L'analisi genomica ad alto rendimento associata a test genetici e di biomarcatori servirà a identificare potenziali bersagli terapeutici chiave per DKD confrontando i pazienti con modelli di progressione rapida e lenta. Ogni centro clinico partecipante cercherà, acconsentirà, raccoglierà il campione bioptico e registrerà i partecipanti come richiesto per il protocollo TRIDENT.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

I progressi nel campo della ricerca sui reni diabetici che portano allo sviluppo di nuove terapie sono stati molto limitati. In effetti, nessun nuovo farmaco indicato per il trattamento della malattia renale cronica (CKD) è stato approvato da quando i sartani sono diventati standard di cura quasi 15 anni fa. Diversi fattori spiegano i progressi limitati inclusi ma non limitati a; a) i modelli di coltura animale e cellulare non ricapitolano la DKD umana b) finora gli studi di genetica umana non sono riusciti a identificare varianti genetiche riproducibili associate alla DKD c) la manifestazione clinica della DKD è eterogenea e potrebbe anche essere cambiata rispetto alla descrizione originale d) la DKD è una diagnosi clinica e non è chiaro quale percentuale di pazienti abbia una malattia istologica.

I topi di laboratorio sono stati strumenti inestimabili per comprendere lo sviluppo delle malattie umane. Man mano che gli strumenti genetici del topo sono diventati prontamente disponibili, ci ha permesso di eseguire la manipolazione genica specifica del tempo e del tipo di cellula negli animali per generare modelli di malattia e comprendere i contributi di percorsi specifici. Sfortunatamente, i modelli murini non ricapitolano la malattia renale diabetica umana poiché gli animali sviluppano solo lesioni DKD precoci; espansione mesangiale e lieve albuminuria11. La maggior parte dei modelli non sviluppa ialinosi arteriosa, fibrosi tubulointerstiziale e diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG); tratti distintivi del progressivo DKD. Esistono diverse differenze fondamentali nei modelli di espressione genica e nella fisiologia dei reni umani e murini. Tali differenze possono spiegare la mancanza di traducibilità tra topi e umani degli approcci farmacologici volti a trattare la DKD. Questa sembra essere una tendenza generale anche in altre aree patologiche (ad esempio il morbo di Alzheimer), che ha portato a un recente movimento verso la ricerca traslazionale e clinica con una crescente dipendenza da campioni umani.

Studi genetici umani hanno fatto osservazioni che cambiano il paradigma in forme monogeniche relativamente rare di malattie renali (tra cui la malattia del rene policistico e la glomerulosclerosi focale segmentaria). La CKD diabetica, d'altra parte, segue un complesso pattern poligenico. Attualmente, il metodo più efficace per definire la genetica di malattie complesse come la DKD è l'associazione genome wide (GWAS), in cui vengono testate le associazioni tra i polimorfismi e lo stato della malattia. Studi precedenti indicano che per tratti complessi, come la DKD, i polimorfismi genetici associati allo stato patologico sono localizzati nella regione non codificante del genoma12,13. Inoltre, l'architettura genetica della malattia renale diabetica non è stata caratterizzata e diverse importanti collaborazioni stanno attualmente affrontando questo problema14. Pertanto, la prossima sfida è definire i geni bersaglio, i tipi di cellule bersaglio e la modalità di disregolazione causata da ceppi non codificanti (SNPs15). Tali studi richiedono un'ampia raccolta di campioni di tessuto umano da organi rilevanti per la malattia.

La malattia renale diabetica (DKD) rimane una diagnosi clinica. I soggetti con CKD in presenza di diabete e albuminuria sono considerati affetti da nefropatia diabetica. Tale definizione è utilizzata nella pratica clinica e negli studi di ricerca, inclusi gli studi clinici. Gli studi eseguiti nel 1980 forniscono la base per la pratica16,17. Gli investigatori classificano la DKD come una malattia progressiva, che inizia con la perdita di piccole quantità di albumina nelle urine (30-300 mg/giorno; noto come stadio di microalbuminuria, albuminuria elevata, nefropatia occulta o incipiente), quindi quantità maggiori (> 300 mg/ giorno; nota come macroalbuminuria, albuminuria molto alta o nefropatia conclamata), seguita da progressivo declino della funzionalità renale (eGFR), compromissione renale e infine ESRD 17-19. Questo paradigma si è dimostrato utile negli studi clinici, in particolare nel diabete di tipo 1, per identificare le coorti a maggior rischio di esiti avversi per la salute. Tuttavia, i confini tra gli stadi della DKD sono artificiali e la relazione tra l'escrezione urinaria di albumina e gli esiti avversi per la salute è log-lineare nella pratica clinica. Infatti, l'American Diabetes Association ha recentemente abbandonato la stadiazione dell'albuminuria (ACR) per una più semplice [ACR >30 mg/g, (albuminuria presente); ACR <30 mg/g (albuminuria assente)]. Inoltre, molti pazienti, e specialmente quelli con diabete di tipo 2, non seguono questo decorso classico nella moderna pratica clinica. Ad esempio, molti soggetti con DKD non manifestano un'eccessiva perdita di albumina urinaria20. Infatti, del 28% della coorte UKPDS che ha sviluppato compromissione renale da moderata a grave, la metà non aveva albuminuria precedente. Nel Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), dell'11% dei pazienti con diabete di tipo 1 che hanno sviluppato un eGFR<60 ml/min/1,73 m2, Il 40% non ha mai avuto una nefropatia conclamata21. Inoltre, la maggior parte dei pazienti con microalbuminuria non mostra progressivamente un aumento dell'escrezione urinaria di albumina come nel paradigma classico con una "remissione" spontanea e indotta dal trattamento dell'albuminuria ampiamente osservata22,23. Di conseguenza, gli individui con microalbuminuria possono essere meglio considerati ad aumentato rischio di sviluppare malattia renale progressiva (così come malattie cardiovascolari e altre complicanze diabetiche), piuttosto che affetti da DKD di per sé. Mentre negli ultimi 40 anni è diventato evidente che la descrizione originale della DKD necessita di revisione, non sono emersi criteri alternativi data la mancanza di dati solidi sulla correlazione tra diagnosi istopatologica (gold standard) di DKD e manifestazioni cliniche. È anche possibile che, con l'introduzione di un migliore controllo glicemico e del blocco anti-renina (RAAS), la malattia si sia evoluta richiedendo nuove coorti di osservazione per comprendere il decorso clinico e le manifestazioni della malattia.

La malattia renale diabetica si presenta con un tasso variabile di declino della funzione renale24. I dati di ampie coorti osservative indicano che il declino del GFR spesso non segue un decorso lineare. Diversi gruppi stanno lavorando alla modellizzazione dei modelli di declino del GFR nei pazienti. Tali studi hanno contribuito a sottolineare i pazienti definiti "progressori rapidi". Non esiste una definizione di consenso per la rapida progressione. Molti studi definiscono progressisti rapidi i pazienti con una riduzione del GFR superiore a 3 cc/anno, ma sono stati utilizzati anche punti di taglio alternativi come anche 10 cc/anno. L'identificazione e la caratterizzazione clinica dei progressivi rapidi è diventata il centro di numerosi sforzi su larga scala in quanto questi sono i pazienti che probabilmente avrebbero bisogno di un'intensa gestione clinica25. Inoltre recenti analisi post-hoc degli studi sulla nefropatia diabetica (IDNT e RENAAL) indicano che i risultati degli studi clinici sono per lo più guidati da un piccolo numero di soggetti con un declino della velocità di filtrazione glomerulare insolitamente rapida, ovvero soggetti che mostrano caratteristiche di rapidi progressisti. Mentre i ricercatori sono ancora in attesa di descrizioni accurate, i biomarcatori e gli studi descrittivi clinici hanno prodotto diverse osservazioni interessanti. L'albuminuria rimane uno dei più forti fattori di rischio per gli esiti renali "approvati dalla FDA" (duri); raddoppio della creatinina sierica, dialisi o morte. In effetti, alcuni degli studi più recenti indicano che l'utilizzo di un modello a 4 o 6 variabili, che include albuminuria, età, sesso, fosfato sierico, calcio sierico e albumina sierica, ha un punteggio C-statistico di 0,84-0,91 per prevedere l'ESRD 26,27. Negli ultimi anni sono stati identificati diversi nuovi biomarcatori che possono potenzialmente identificare i pazienti che sono a maggior rischio di rapida perdita della funzione renale. Ad esempio, i livelli ematici e urinari della molecola di danno renale (KIM1) mostrano la promessa di identificare i pazienti a rischio di declino della funzionalità renale. Recentemente, i ricercatori hanno dimostrato che i livelli circolanti dei recettori 1 e 2 del fattore di necrosi tumorale possono identificare i pazienti con funzionalità renale in rapido declino 28. Mentre questi marcatori stanno generando un maggiore interesse; le questioni critiche rimangono; perché alcuni pazienti seguono un rapido declino della funzionalità renale?

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Stimato)

400

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Arkansas
      • Little Rock, Arkansas, Stati Uniti, 72205
        • Reclutamento
        • University of Arkansas for Medical Sciences
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Manisha Singh, MD
    • California
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 90033
        • Attivo, non reclutante
        • University of Southern California
      • Palo Alto, California, Stati Uniti
        • Reclutamento
        • Stanford University
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Richard Lafayette, MD
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Stati Uniti, 06510
        • Reclutamento
        • Yale University
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Randy Luciano, MD, PhD
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60611
        • Reclutamento
        • Northwestern University
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Tamara Isakova, MD, MMsc
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Stati Uniti, 48109
        • Attivo, non reclutante
        • University of Michigan
    • New Mexico
      • Albuquerque, New Mexico, Stati Uniti, 87131
        • Reclutamento
        • University of New Mexico
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Christos Argyropoulos, MD, MSc, PhD
    • New York
      • New York, New York, Stati Uniti, 10029
        • Reclutamento
        • Mount Sinai Hospital
        • Investigatore principale:
          • Kirk Campbell, MD
        • Contatto:
      • New York, New York, Stati Uniti, 10032
        • Attivo, non reclutante
        • Columbia University
      • The Bronx, New York, Stati Uniti, 10461
        • Attivo, non reclutante
        • Albert Einstein College of Medicine
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Stati Uniti, 27599
        • Reclutamento
        • University of North Carolina
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Amy K Mottl, MD, MPH
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Stati Uniti, 43210
        • Reclutamento
        • Ohio State University
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Salem Almaani, MD, MS
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Stati Uniti, 97239
        • Reclutamento
        • Oregon Health & Science University
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Rupali Avasare, MD
    • Pennsylvania
      • Allentown, Pennsylvania, Stati Uniti, 18103
        • Reclutamento
        • Lehigh Valley Health Network
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Nelson Kopyt, DO
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
        • Reclutamento
        • University of Pennsylvania
        • Investigatore principale:
          • Gaia Coppock, MD
        • Contatto:
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Stati Uniti, 78229
        • Reclutamento
        • University of Texas Health Science Center at San Antonio
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Shweta Bansal, MD
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Stati Uniti, 22908
        • Reclutamento
        • University of Virginia
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Julia Scialla, MD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 100 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Metodo di campionamento

Campione di probabilità

Popolazione di studio

Adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con diabete che devono essere sottoposti a biopsia renale clinicamente indicata.

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Diabete di tipo 1 e 2 secondo i criteri dell'American Diabetes Association (ADA).
  • Disponibilità a rispettare i requisiti dello studio, inclusa l'intenzione di partecipare pienamente al follow-up specificato dal protocollo presso un centro di studio clinico
  • In grado di fornire il consenso informato
  • Partecipanti maggiorenni
  • Biopsia renale prevista dal punto di vista medico, prescritta da un nefrologo praticante

Criteri di esclusione:

  • Malattia renale allo stadio terminale (ESRD), definita come dialisi cronica o trapianto di rene
  • Storia di aver ricevuto la dialisi per più di 30 giorni prima della biopsia
  • Istituzionalizzato
  • Destinatario di trapianto di organo solido o midollo osseo al momento della prima biopsia renale
  • Aspettativa di vita inferiore a 3 anni
  • Storia di abuso attivo di alcol e/o sostanze che, secondo la valutazione dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del soggetto di rispettare il protocollo
  • Impossibile fornire il consenso informato
  • Evidenza di cancro attivo che richiede trattamento, diverso dal cancro della pelle non melanoma

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Modelli osservazionali: Coorte
  • Prospettive temporali: Prospettiva

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
Nefropatia diabetica confermata
Pazienti sottoposti a biopsia renale clinicamente indicata con una storia di diabete che soddisfano i criteri pre-specificati per la nefropatia diabetica.
Altro: Non c'è intervento
Non ci sono interventi
Altri nomi:
  • Non ci sono interventi
Nefropatia non diabetica confermata
Pazienti sottoposti a biopsia renale clinicamente indicata con una storia di diabete che non rispondono ai criteri pre-specificati per la nefropatia diabetica.
Altro: Non c'è intervento
Non ci sono interventi
Altri nomi:
  • Non ci sono interventi

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Rapida progressione della perdita della funzione renale
Lasso di tempo: fino a tre anni
• Identificazione di profili epigenetici, genetici, renali, genomici e di biomarcatori che differenziano i pazienti con rapido declino del GFR (>5cc/min) da quelli con velocità di progressione più lenta (<5cc/min).
fino a tre anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Eventi avversi gravi
Lasso di tempo: fino a tre anni
Ricovero prolungato o necessità di intervento dopo biopsia renale
fino a tre anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Pennsylvania

Collaboratori

Novo Nordisk A/S
Albert Einstein College of Medicine
Northwestern University
Yale University
GlaxoSmithKline
Juvenile Diabetes Research Foundation
Gilead Sciences
Boehringer Ingelheim
University of Southern California
Oregon Health and Science University
Regeneron Pharmaceuticals
Stanford University
Ohio State University
University of Virginia
The University of Texas Health Science Center at San Antonio
University of Arkansas
MOUNT SINAI HOSPITAL
University of New Mexico
University of North Carolina
Lehigh Valley Health Network

Investigatori

  • Investigatore principale: Katalin Susztak, MD, University of Pennsylvania

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 dicembre 2016

Completamento primario (Stimato)

1 giugno 2027

Completamento dello studio (Stimato)

1 giugno 2027

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

6 dicembre 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

7 dicembre 2016

Primo Inserito (Stimato)

8 dicembre 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

27 febbraio 2026

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

25 febbraio 2026

Ultimo verificato

1 febbraio 2026

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 824503

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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