Transformativ forskning i diabetisk nefropati (TRIDENT)

Framstegen inom området för diabetisk njurforskning som leder till utveckling av nya läkemedel har varit mycket begränsade. Faktum är att inga nya läkemedel indikerade för behandling av kronisk njursjukdom (CKD) har godkänts sedan ARB har blivit standardvård för nästan 15 år sedan. Flera faktorer förklarar de begränsade framstegen inklusive men inte begränsat till; a) djur- och cellodlingsmodeller rekapitulerar inte human DKD b) humangenetiska studier har hittills misslyckats med att identifiera reproducerbara genetiska varianter associerade med DKD c) den kliniska manifestationen av DKD är heterogen och kan till och med ha förändrats sedan den ursprungliga beskrivningen d) DKD är en klinisk diagnos och det är inte klart hur stor andel av patienterna som har histologisk sjukdom.

Laboratoriemöss har fungerat som ovärderliga verktyg för att förstå mänsklig sjukdomsutveckling. När genetiska verktyg för mus blev lätt tillgängliga, gjorde det det möjligt för oss att utföra tids- och celltypsspecifik genmanipulation hos djur för att generera sjukdomsmodeller och för att förstå bidragen från specifika vägar. Tyvärr rekapitulerar inte musmodeller human diabetisk njursjukdom eftersom djur endast utvecklar tidiga DKD-lesioner; mesangial expansion och mild albuminuri11. De flesta modeller utvecklar inte arteriell hyalinos, tubulointerstitiell fibros och sjunkande glomerulär filtrationshastighet (GFR); kännetecken för progressiv DKD. Det finns flera grundläggande skillnader i genuttrycksmönster och fysiologi hos mänskliga och murina njurar. Sådana skillnader kan förklara bristen på översättningsbarhet mellan möss och människor av farmakologiska metoder som syftar till att behandla DKD. Detta verkar vara en allmän trend även inom andra sjukdomsområden (till exempel Alzheimers sjukdom), vilket leder till en nyligen genomförd rörelse mot translationell och klinisk forskning med ökande beroende av mänskliga prover.

Humangenetiska studier gjorde paradigmskiftande observationer i relativt sällsynta monogena former av njursjukdomar (inklusive polycystisk njursjukdom och fokal segmentell glomeruloskleros). Diabetisk CKD å andra sidan följer ett komplext polygent mönster. För närvarande är den mest kraftfulla metoden för att definiera genetiken för komplexa sjukdomar som DKD genome wide association (GWAS), där samband mellan polymorfismer och sjukdomstillståndet testas. Tidigare studier indikerar att för komplexa egenskaper, såsom DKD, är genetiska polymorfismer som är associerade med sjukdomstillstånd lokaliserade till den icke-kodande regionen av genomet12,13. Dessutom har den genetiska arkitekturen för diabetisk njursjukdom inte karakteriserats och flera stora samarbeten tar för närvarande upp denna fråga14. Följaktligen är nästa utmaning att definiera målgener, målcellstyper och sättet för dysreglering som orsakas av icke-kodande snips (SNPs15). Sådana studier kräver stor insamling av mänskliga vävnadsprover från sjukdomsrelevanta organ.

Diabetisk njursjukdom (DKD) är fortfarande en klinisk diagnos. Försökspersoner med kronisk njursjukdom i närvaro av diabetes och albuminuri anses ha diabetisk nefropati. Sådan definition används i klinisk praxis och i forskningsstudier inklusive kliniska prövningar. Studier utförda 1980 utgör grunden för praktiken16,17. Utredarna stadgar DKD som en progressiv sjukdom, som börjar med förlust av små mängder albumin i urinen (30-300 mg/dag; känt som stadium av mikroalbuminuri, hög albuminuri, ockult eller begynnande nefropati), sedan större mängder (>300 mg/dag). dag; känd som makroalbuminuri, mycket hög albuminuri eller öppen nefropati), följt av progressiv nedgång i njurfunktion (eGFR), nedsatt njurfunktion och slutligen ESRD 17-19. Detta paradigm har visat sig användbart i kliniska studier, särskilt vid typ 1-diabetes, för att identifiera kohorter med ökad risk för negativa hälsoresultat. Gränserna mellan stadier av DKD är dock artificiella och förhållandet mellan urinutsöndring av albumin och negativa hälsoresultat är loglinjärt i klinisk praxis. Faktiskt övergav American Diabetes Association nyligen stadieindelningen av albuminuri (ACR) för en mer enkel [ACR >30 mg/g, (albuminuri närvarande); ACR <30 mg/g (albuminuri saknas)] kriterium. Dessutom följer många patienter, och särskilt de med typ 2-diabetes, inte denna klassiska kurs i modern klinisk praxis. Till exempel uppvisar många patienter med DKD inte överdriven förlust av albumin i urinen20. Faktum är att hälften av de 28 % av UKPDS-kohorten som utvecklade måttligt till gravt nedsatt njurfunktion hade inte föregående albuminuri. I Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), av de 11 % av patienterna med typ 1-diabetes som utvecklade en eGFR <60 ml/min/1,73 m2, 40 % hade aldrig upplevt öppen nefropati21. Dessutom uppvisar de flesta patienter med mikroalbuminuri inte progressivt en ökning av urinalbuminussöndring som i det klassiska paradigmet med behandlingsinducerad och spontan "remission" av albuminuri i stor utsträckning22,23. Följaktligen kan individer med mikroalbuminuri bättre anses ha ökad risk att utveckla progressiv njursjukdom (liksom hjärt-kärlsjukdom och andra diabetiska komplikationer), snarare än att de faktiskt har DKD i sig. Även om det under de senaste 40 åren blev uppenbart att den ursprungliga beskrivningen av DKD behöver revideras, har inga alternativa kriterier framkommit med tanke på bristen på solida data om korrelationen mellan histopatologisk (guldstandard) DKD-diagnos och kliniska manifestationer. Det är också möjligt att sjukdomen, med införandet av bättre glykemisk kontroll och anti-renin (RAAS) blockad, har utvecklats, vilket kräver nya observationskohorter för att förstå det kliniska sjukdomsförloppet och manifestationerna.

Diabetisk njursjukdom visar sig med en varierande frekvens av njurfunktionsnedgång24. Data från stora observationskohorter indikerar att GFR-minskning ofta inte följer ett linjärt förlopp. Flera grupper arbetar med att modellera GFR-nedgångsmönster hos patienter. Sådana studier bidrog till att betona patienter som betecknas som "snabba progressioner". Det finns ingen konsensusdefinition för snabb progression. Många studier definierar snabba progressioner som patienter med en GFR-minskning på mer än 3 cc/år, men alternativa skärpunkter som till och med 10 cc/år har också använts. Identifiering och klinisk karakterisering av snabba progressorer blev centrum för flera storskaliga ansträngningar eftersom dessa är de patienter som sannolikt skulle behöva intensiv klinisk behandling25. Dessutom tyder nyligen på post-hoc-analyser av studier av diabetesnefropati (IDNT och RENAAL) att kliniska prövningsresultat mestadels drivs av ett litet antal patienter med ovanligt snabbt progressiv GFR-nedgång, dvs. patienter som uppvisar egenskaper som snabba framsteg. Medan utredarna fortfarande väntar på korrekta beskrivningar, har biomarkörer och kliniska beskrivande studier gett flera intressanta observationer. Albuminuri är fortfarande en av de starkaste riskfaktorerna för "FDA-godkända" (hårda) njurresultat; fördubbling av serumkreatinin, dialys eller dödsfall. Vissa av de senaste studierna indikerar faktiskt att användning av en 4 eller 6 variabel modell, som inkluderar albuminuri, ålder, kön, serumfosfat, serumkalcium och serumalbumin har en C-statistik på 0,84-0,91 för att förutsäga ESRD 26,27. Under de senaste åren har flera nya biomarkörer identifierats som potentiellt kan identifiera patienter som löper ökad risk för snabb förlust av njurfunktion. Till exempel visar blod- och urinnivåer av njurskademolekylen (KIM1) ett löfte om att identifiera patienter som löper risk för försämrad njurfunktion. Nyligen visade forskare att cirkulerande nivåer av tumörnekrosfaktorreceptor 1 och 2 nivåer kan identifiera patienter med snabbt sjunkande njurfunktion 28. Medan dessa markörer genererar ökat intresse; de kritiska frågorna kvarstår; varför följer vissa patienter en snabb nedgång i njurfunktionen?