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Recherche transformatrice en néphropathie diabétique (TRIDENT)

25 février 2026 mis à jour par: University of Pennsylvania

Recherche transformatrice sur la néphropathie diabétique

Il s'agit d'une étude de cohorte prospective, observationnelle, de patients avec un diagnostic clinique de diabète qui subissent une biopsie rénale cliniquement indiquée. L'intention est de collecter, de traiter et d'étudier les tissus rénaux et de récolter du sang, de l'urine et du matériel génétique pour élucider les voies moléculaires et les relier aux biomarqueurs qui caractérisent les patients présentant un déclin rapide de la fonction rénale (> 5 mL/min/1,73 m2 /année) de ceux avec des degrés moindres de changement de la fonction rénale au cours de la période d'observation. L'analyse génomique à haut débit associée aux tests génétiques et aux biomarqueurs servira à identifier les principales cibles thérapeutiques potentielles de la DKD en comparant les patients présentant des schémas de progression rapide et lent. Chaque site clinique participant recherchera, consentira, récoltera l'échantillon de biopsie et inscrira les participants comme requis pour le protocole TRIDENT.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les progrès dans le domaine de la recherche sur les reins diabétiques menant au développement de nouveaux traitements ont été très limités. En effet, aucun nouveau médicament indiqué pour le traitement de l'insuffisance rénale chronique (IRC) n'a été approuvé depuis que les ARA sont devenus la norme de soins il y a près de 15 ans. Plusieurs facteurs expliquent les progrès limités, y compris, mais sans s'y limiter ; a) les modèles de culture animale et cellulaire ne récapitulent pas la DKD humaine b) jusqu'à présent, les études génétiques humaines n'ont pas réussi à identifier les variantes génétiques reproductibles associées à la DKD c) la manifestation clinique de la DKD est hétérogène et pourrait même avoir changé depuis la description originale d) la DKD est un diagnostic clinique et on ne sait pas quel pourcentage de patients ont une maladie histologique.

Les souris de laboratoire ont servi d'outils inestimables pour comprendre le développement des maladies humaines. Au fur et à mesure que les outils génétiques de la souris devenaient facilement disponibles, ils nous ont permis d'effectuer des manipulations génétiques spécifiques au temps et au type de cellule chez les animaux pour générer des modèles de maladies et comprendre les contributions de voies spécifiques. Malheureusement, les modèles de souris ne récapitulent pas la maladie rénale diabétique humaine car les animaux ne développent que des lésions DKD précoces ; expansion mésangiale et légère albuminurie11. La plupart des modèles ne développent pas d'hyalinose artérielle, de fibrose tubulo-interstitielle et de taux de filtration glomérulaire (DFG) en déclin ; caractéristiques du DKD progressif. Il existe plusieurs différences fondamentales dans les modèles d'expression génique et la physiologie des reins humains et murins. De telles différences peuvent expliquer le manque de traduisibilité entre les souris et les humains des approches pharmacologiques visant à traiter la DKD. Cela semble également être une tendance générale dans d'autres domaines de la maladie (par exemple la maladie d'Alzheimer), conduisant à un mouvement récent vers la recherche translationnelle et clinique avec une dépendance croissante aux échantillons humains.

Des études génétiques humaines ont fait des observations révolutionnaires dans des formes monogéniques relativement rares de maladies rénales (y compris la polykystose rénale et la glomérulosclérose segmentaire focale). L'IRC diabétique, quant à elle, suit un schéma polygénique complexe. Actuellement, la méthode la plus puissante pour définir la génétique de maladies complexes telles que la DKD est l'association pangénomique (GWAS), où les associations entre les polymorphismes et l'état de la maladie sont testées. Des études antérieures indiquent que pour les traits complexes, tels que la DKD, les polymorphismes génétiques associés à l'état pathologique sont localisés dans la région non codante du génome12,13. De plus, l'architecture génétique de la néphropathie diabétique n'a pas été caractérisée et plusieurs grandes collaborations se penchent actuellement sur cette question14. Ainsi, le prochain défi consiste à définir les gènes cibles, les types de cellules cibles et le mode de dérégulation causé par les coupures non codantes (SNPs15). De telles études nécessitent une grande collection d'échantillons de tissus humains provenant d'organes concernés par la maladie.

La néphropathie diabétique (MRD) reste un diagnostic clinique. Les sujets atteints d'IRC en présence de diabète et d'albuminurie sont considérés comme ayant une néphropathie diabétique. Cette définition est utilisée dans la pratique clinique et dans les études de recherche, y compris les essais cliniques. Des études réalisées en 1980 constituent la base de la pratique16,17. Les enquêteurs présentent la DKD comme une maladie progressive, en commençant par la perte de petites quantités d'albumine dans l'urine (30-300 mg/jour ; connue sous le nom de stade de microalbuminurie, d'albuminurie élevée, de néphropathie occulte ou naissante), puis de plus grandes quantités (> 300 mg/jour). jour ; connue sous le nom de macroalbuminurie, albuminurie très élevée ou néphropathie manifeste), suivie d'un déclin progressif de la fonction rénale (DFGe), d'une insuffisance rénale et finalement d'une insuffisance rénale terminale 17-19. Ce paradigme s'est avéré utile dans les études cliniques, en particulier dans le diabète de type 1, pour identifier les cohortes à risque accru d'effets indésirables sur la santé. Cependant, les frontières entre les stades de DKD sont artificielles et la relation entre l'excrétion urinaire d'albumine et les effets indésirables sur la santé est log-linéaire dans la pratique clinique. En effet, l'American Diabetes Association a récemment abandonné la stadification de l'albuminurie (ACR) pour une évaluation plus simple [ACR > 30 mg/g, (albuminurie présente) ; Critère ACR <30 mg/g (absence d'albuminurie)]. De plus, de nombreux patients, et en particulier ceux atteints de diabète de type 2, ne suivent pas ce cours classique dans la pratique clinique moderne. Par exemple, de nombreux sujets atteints de DKD ne manifestent pas de perte excessive d'albumine urinaire20. En effet, sur les 28 % de la cohorte UKPDS qui ont développé une insuffisance rénale modérée à sévère, la moitié n'avaient pas d'albuminurie antérieure. Dans l'étude Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), sur les 11 % de patients atteints de diabète de type 1 qui ont développé un DFGe<60 ml/min/1,73 m2, 40 % n'avaient jamais eu de néphropathie manifeste21. De plus, la plupart des patients atteints de microalbuminurie ne présentent pas progressivement une augmentation de l'excrétion urinaire d'albumine comme dans le paradigme classique avec une « rémission » induite par le traitement et spontanée de l'albuminurie largement observée22,23. Par conséquent, les personnes atteintes de microalbuminurie peuvent être mieux considérées comme présentant un risque accru de développer une maladie rénale progressive (ainsi que des maladies cardiovasculaires et d'autres complications diabétiques), plutôt que comme ayant réellement une DKD en soi. Alors qu'au cours des 40 dernières années, il est devenu évident que la description originale de la DKD devait être révisée, aucun critère alternatif n'a émergé étant donné le manque de données solides sur la corrélation entre le diagnostic histopathologique (gold standard) de la DKD et les manifestations cliniques. Il est également possible qu'avec l'introduction d'un meilleur contrôle glycémique et d'un blocage de l'anti-rénine (SRAA), la maladie ait évolué, nécessitant de nouvelles cohortes d'observation pour comprendre l'évolution et les manifestations cliniques de la maladie.

La néphropathie diabétique se présente avec un taux variable de déclin de la fonction rénale24. Les données de grandes cohortes d'observation indiquent que le déclin du DFG ne suit souvent pas une évolution linéaire. Plusieurs groupes travaillent sur la modélisation des schémas de déclin du DFG chez les patients. De telles études ont contribué à mettre l'accent sur les patients qualifiés de "progresseurs rapides". Il n'y a pas de définition consensuelle de la progression rapide. De nombreuses études définissent les progresseurs rapides comme des patients avec une diminution du DFG supérieure à 3 cc/an, mais des seuils alternatifs tels que même 10 cc/an ont également été utilisés. L'identification et la caractérisation clinique des progresseurs rapides sont devenues le centre de plusieurs efforts à grande échelle car ce sont les patients qui auraient probablement besoin d'une prise en charge clinique intensive25. En outre, des analyses post-hoc récentes des études sur la néphropathie diabétique (IDNT et RENAAL) indiquent que les résultats des essais cliniques sont principalement déterminés par un petit nombre de sujets présentant un déclin du DFG à progression inhabituellement rapide, c'est-à-dire des sujets présentant des caractéristiques de progression rapide. Alors que les chercheurs attendent toujours des descriptions précises, les études descriptives des biomarqueurs et cliniques ont donné plusieurs observations intéressantes. L'albuminurie reste l'un des facteurs de risque les plus importants pour les résultats rénaux (durs) "approuvés par la FDA" ; doublement de la créatinine sérique, dialyse ou décès. En effet, certaines des dernières études indiquent que l'utilisation d'un modèle à 4 ou 6 variables, qui comprend l'albuminurie, l'âge, le sexe, le phosphate sérique, le calcium sérique et l'albumine sérique, a un score statistique C de 0,84 à 0,91 pour prédire l'ESRD 26,27. Au cours des dernières années, plusieurs nouveaux biomarqueurs ont été identifiés qui peuvent potentiellement identifier les patients qui présentent un risque accru de perte rapide de la fonction rénale. Par exemple, les taux sanguins et urinaires de la molécule de lésion rénale (KIM1) semblent prometteurs pour identifier les patients à risque de déclin de la fonction rénale. Récemment, des chercheurs ont montré que les niveaux circulants des récepteurs 1 et 2 du facteur de nécrose tumorale peuvent identifier les patients dont la fonction rénale décline rapidement 28. Alors que ces marqueurs suscitent un intérêt accru ; les questions critiques demeurent; Pourquoi certains patients suivent-ils un déclin rapide de la fonction rénale ?

Type d'étude

Observationnel

Inscription (Estimé)

400

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Arkansas
      • Little Rock, Arkansas, États-Unis, 72205
        • Recrutement
        • University of Arkansas for Medical Sciences
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Manisha Singh, MD
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90033
        • Actif, ne recrute pas
        • University of Southern California
      • Palo Alto, California, États-Unis
        • Recrutement
        • Stanford University
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Richard Lafayette, MD
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, États-Unis, 06510
        • Recrutement
        • Yale University
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Randy Luciano, MD, PhD
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Recrutement
        • Northwestern University
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Tamara Isakova, MD, MMsc
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • Actif, ne recrute pas
        • University of Michigan
    • New Mexico
      • Albuquerque, New Mexico, États-Unis, 87131
        • Recrutement
        • University of New Mexico
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Christos Argyropoulos, MD, MSc, PhD
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10029
        • Recrutement
        • Mount Sinai Hospital
        • Chercheur principal:
          • Kirk Campbell, MD
        • Contact:
      • New York, New York, États-Unis, 10032
        • Actif, ne recrute pas
        • Columbia University
      • The Bronx, New York, États-Unis, 10461
        • Actif, ne recrute pas
        • Albert Einstein College of Medicine
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, États-Unis, 27599
        • Recrutement
        • University of North Carolina
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Amy K Mottl, MD, MPH
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
        • Recrutement
        • Ohio State University
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Salem Almaani, MD, MS
    • Oregon
      • Portland, Oregon, États-Unis, 97239
        • Recrutement
        • Oregon Health & Science University
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Rupali Avasare, MD
    • Pennsylvania
      • Allentown, Pennsylvania, États-Unis, 18103
        • Recrutement
        • Lehigh Valley Health Network
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Nelson Kopyt, DO
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
    • Texas
      • San Antonio, Texas, États-Unis, 78229
        • Recrutement
        • University of Texas Health Science Center at San Antonio
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Shweta Bansal, MD
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, États-Unis, 22908
        • Recrutement
        • University of Virginia
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Julia Scialla, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 100 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Méthode d'échantillonnage

Échantillon de probabilité

Population étudiée

Adultes (18 ans et plus) atteints de diabète qui doivent subir une biopsie rénale cliniquement indiquée.

La description

Critère d'intégration:

  • Diabète de type 1 et 2 selon les critères de l'American Diabetes Association (ADA)
  • Volonté de se conformer aux exigences de l'étude, y compris l'intention de participer pleinement au suivi spécifié par le protocole sur un site d'étude clinique
  • Capable de fournir un consentement éclairé
  • Participants adultes
  • Biopsie rénale planifiée médicalement indiquée, prescrite par un néphrologue en exercice

Critère d'exclusion:

  • Insuffisance rénale terminale (ESRD), définie comme une dialyse chronique ou une greffe de rein
  • Antécédents de dialyse pendant plus de 30 jours avant la biopsie
  • Institutionnalisé
  • Receveur d'une greffe d'organe solide ou de moelle osseuse au moment de la première biopsie rénale
  • Moins de 3 ans d'espérance de vie
  • Antécédents d'abus actif d'alcool et / ou de substances qui, selon l'évaluation de l'investigateur, nuiraient à la capacité du sujet à se conformer au protocole
  • Incapable de fournir un consentement éclairé
  • Preuve de cancer actif nécessitant un traitement, autre que le cancer de la peau autre que le mélanome

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Modèles d'observation: Cohorte
  • Perspectives temporelles: Éventuel

Cohortes et interventions

Groupe / Cohorte
Intervention / Traitement
Néphropathie diabétique confirmée
Patients subissant une biopsie rénale cliniquement indiquée avec des antécédents de diabète qui répondent aux critères pré-spécifiés de la néphropathie diabétique.
Autre: Il n'y a pas d'intervention
Il n'y a pas d'intervention
Autres noms:
  • Il n'y a pas d'intervention
Néphropathie non diabétique confirmée
Patients subissant une biopsie rénale cliniquement indiquée avec des antécédents de diabète qui ne répondent pas aux critères pré-spécifiés de néphropathie diabétique.
Autre: Il n'y a pas d'intervention
Il n'y a pas d'intervention
Autres noms:
  • Il n'y a pas d'intervention

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Progression rapide de la perte de la fonction rénale
Délai: jusqu'à trois ans
• Identification des profils épigénétiques, génétiques, rénaux, génomiques et biomarqueurs qui différencient les patients avec un déclin rapide du DFG (>5cc/min) de ceux avec un taux de progression plus lent (<5cc/min).
jusqu'à trois ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Événements indésirables graves
Délai: jusqu'à trois ans
Hospitalisation prolongée ou besoin d'intervention après biopsie rénale
jusqu'à trois ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Pennsylvania

Collaborateurs

Novo Nordisk A/S
Albert Einstein College of Medicine
Northwestern University
Yale University
GlaxoSmithKline
Juvenile Diabetes Research Foundation
Gilead Sciences
Boehringer Ingelheim
University of Southern California
Oregon Health and Science University
Regeneron Pharmaceuticals
Stanford University
Ohio State University
University of Virginia
The University of Texas Health Science Center at San Antonio
University of Arkansas
MOUNT SINAI HOSPITAL
University of New Mexico
University of North Carolina
Lehigh Valley Health Network

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Katalin Susztak, MD, University of Pennsylvania

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 décembre 2016

Achèvement primaire (Estimé)

1 juin 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 juin 2027

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 décembre 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 décembre 2016

Première publication (Estimé)

8 décembre 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 février 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

25 février 2026

Dernière vérification

1 février 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 824503

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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