Investigación transformadora en nefropatía diabética (TRIDENT)

El progreso en el área de la investigación del riñón diabético que conduce al desarrollo de nuevas terapias ha sido muy limitado. De hecho, no se han aprobado nuevos medicamentos indicados para el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC) desde que los ARB se convirtieron en el estándar de atención hace casi 15 años. Varios factores explican el progreso limitado, incluidos, entre otros; a) los modelos de cultivo celular y animal no recapitulan la ND humana b) los estudios genéticos humanos hasta ahora no han logrado identificar variantes genéticas reproducibles asociadas con la ND c) la manifestación clínica de la ND es heterogénea e incluso podría haber cambiado desde la descripción original d) la ND es un diagnóstico clínico y no está claro qué porcentaje de pacientes tienen enfermedad histológica.

Los ratones de laboratorio han servido como herramientas invaluables para comprender el desarrollo de enfermedades humanas. A medida que las herramientas genéticas de ratón estuvieron disponibles, nos permitió realizar manipulaciones genéticas específicas de tiempo y tipo de célula en animales para generar modelos de enfermedades y comprender las contribuciones de vías específicas. Desafortunadamente, los modelos de ratón no recapitulan la enfermedad renal diabética humana, ya que los animales solo desarrollan lesiones tempranas de DKD; expansión mesangial y albuminuria leve11. La mayoría de los modelos no desarrollan hialinosis arterial, fibrosis tubulointersticial y disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG); características del DKD progresivo. Existen varias diferencias fundamentales en los patrones de expresión génica y la fisiología de los riñones humanos y murinos. Tales diferencias pueden explicar la falta de traducibilidad entre ratones y humanos de los enfoques farmacológicos destinados a tratar la ND. Esta parece ser una tendencia general también en otras áreas de enfermedades (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer), lo que lleva a un movimiento reciente hacia la investigación traslacional y clínica con una dependencia cada vez mayor de muestras humanas.

Los estudios genéticos humanos hicieron observaciones que cambiaron el paradigma en formas monogénicas relativamente raras de enfermedades renales (incluida la enfermedad renal poliquística y la glomeruloesclerosis focal y segmentaria). La ERC diabética, por otro lado, sigue un patrón poligénico complejo. Actualmente, el método más poderoso para definir la genética de enfermedades complejas como la DKD es la asociación del genoma completo (GWAS), donde se prueban las asociaciones entre los polimorfismos y el estado de la enfermedad. Estudios previos indican que para rasgos complejos, como DKD, los polimorfismos genéticos que están asociados con el estado de la enfermedad se localizan en la región no codificante del genoma12,13. Además, la arquitectura genética de la enfermedad renal diabética no se ha caracterizado y varias colaboraciones importantes están abordando actualmente este tema14. Por lo tanto, el próximo desafío es definir los genes objetivo, los tipos de células objetivo y el modo de desregulación causado por los recortes no codificantes (SNP15). Dichos estudios requieren una gran colección de muestras de tejido humano de órganos relevantes para la enfermedad.

La enfermedad renal diabética (ND) sigue siendo un diagnóstico clínico. Se considera que los sujetos con ERC en presencia de diabetes y albuminuria tienen nefropatía diabética. Esta definición se utiliza en la práctica clínica y en estudios de investigación, incluidos los ensayos clínicos. Estudios realizados en 1980 sirven de base para la práctica16,17. Los investigadores estadifican la ND como una enfermedad progresiva, comenzando con la pérdida de pequeñas cantidades de albúmina en la orina (30-300 mg/día; conocida como etapa de microalbuminuria, albuminuria alta, nefropatía oculta o incipiente), luego cantidades mayores (>300 mg/día). día; conocida como macroalbuminuria, albuminuria muy alta o nefropatía manifiesta), seguida de una disminución progresiva de la función renal (eGFR), insuficiencia renal y, en última instancia, ESRD 17-19. Este paradigma ha demostrado ser útil en estudios clínicos, especialmente en diabetes tipo 1, para identificar cohortes con mayor riesgo de resultados de salud adversos. Sin embargo, los límites entre las etapas de la ND son artificiales y la relación entre la excreción de albúmina urinaria y los resultados adversos para la salud es logarítmica lineal en la práctica clínica. De hecho, la American Diabetes Association abandonó recientemente la estadificación de la albuminuria (ACR) por una más sencilla [ACR >30 mg/g, (albuminuria presente); ACR <30 mg/g (albuminuria ausente)] criterio. Además, muchos pacientes, y especialmente aquellos con diabetes tipo 2, no siguen este curso clásico en la práctica clínica moderna. Por ejemplo, muchos sujetos con DKD no manifiestan una pérdida excesiva de albúmina urinaria20. De hecho, del 28 % de la cohorte del UKPDS que desarrolló insuficiencia renal de moderada a grave, la mitad no tenía albuminuria previa. En el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), del 11 % de los pacientes con diabetes tipo 1 que desarrollaron una eGFR <60 ml/min/1,73 m2, El 40% nunca había experimentado una nefropatía manifiesta21. Además, la mayoría de los pacientes con microalbuminuria no exhiben progresivamente un aumento en la excreción urinaria de albúmina como en el paradigma clásico con una 'remisión' espontánea e inducida por el tratamiento de la albuminuria ampliamente observada22,23. En consecuencia, es mejor considerar que las personas con microalbuminuria tienen un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad renal progresiva (así como enfermedades cardiovasculares y otras complicaciones diabéticas), en lugar de tener realmente DKD per se. Si bien en los últimos 40 años se hizo evidente que la descripción original de la ND necesita revisión, no han surgido criterios alternativos dada la falta de datos sólidos sobre la correlación entre el diagnóstico histopatológico (estándar de oro) de la ND y las manifestaciones clínicas. También es posible que, con la introducción de un mejor control glucémico y bloqueo anti-renina (RAAS), la enfermedad haya evolucionado y requiera nuevas cohortes de observación para comprender el curso clínico y las manifestaciones de la enfermedad.

La enfermedad renal diabética se presenta con una tasa variable de deterioro de la función renal24. Los datos de grandes cohortes de observación indican que la disminución de la TFG con frecuencia no sigue un curso lineal. Varios grupos están trabajando en el modelado de patrones de disminución de GFR en pacientes. Tales estudios contribuyeron a enfatizar a los pacientes denominados como "progresores rápidos". No existe una definición de consenso para la progresión rápida. Muchos estudios definen progresos rápidos como pacientes con una disminución de la TFG superior a 3 cc/año, pero también se han utilizado puntos de corte alternativos, como incluso 10 cc/año. La identificación y caracterización clínica de los pacientes con progreso rápido se convirtió en el centro de varios esfuerzos a gran escala, ya que estos son los pacientes que probablemente necesitarían un tratamiento clínico intensivo25. Además, los análisis post-hoc recientes de los estudios de nefropatía diabética (IDNT y RENAAL) indican que los resultados de los ensayos clínicos son impulsados ​​principalmente por un pequeño número de sujetos con una disminución de la TFG progresiva inusualmente rápida, es decir, sujetos que muestran características de progresión rápida. Si bien los investigadores aún esperan descripciones precisas, los estudios descriptivos clínicos y de biomarcadores han arrojado varias observaciones interesantes. La albuminuria sigue siendo uno de los factores de riesgo más fuertes para los resultados renales (duros) "aprobados por la FDA"; duplicación de la creatinina sérica, diálisis o muerte. De hecho, algunos de los estudios más recientes indican que el uso de un modelo de 4 o 6 variables, que incluye albuminuria, edad, sexo, fosfato sérico, calcio sérico y albúmina sérica, tiene una puntuación estadística C de 0,84-0,91 para predecir la ESRD 26,27. Durante los últimos años se han identificado varios biomarcadores nuevos que potencialmente pueden identificar a los pacientes que tienen un mayor riesgo de pérdida rápida de la función renal. Por ejemplo, los niveles en sangre y orina de la molécula de daño renal (KIM1) se muestran prometedores para identificar a los pacientes que están en riesgo de deterioro de la función renal. Recientemente, los investigadores demostraron que los niveles circulantes de los niveles del receptor del factor de necrosis tumoral 1 y 2 pueden identificar a los pacientes con una función renal en rápido deterioro 28. Si bien estos marcadores están generando un mayor interés; las preguntas críticas permanecen; ¿Por qué algunos pacientes siguen una rápida disminución de la función renal?