Pesquisa Transformativa em Nefropatia Diabética (TRIDENT)

O progresso na área de pesquisa renal diabética levando ao desenvolvimento de novas terapêuticas tem sido muito limitado. De fato, nenhum novo medicamento indicado para o tratamento da doença renal crônica (DRC) foi aprovado desde que os BRAs se tornaram o tratamento padrão há quase 15 anos. Vários fatores explicam o progresso limitado, incluindo, entre outros; a) os modelos de cultura animal e celular não recapitulam a DKD humana b) os estudos genéticos humanos até agora não conseguiram identificar variantes genéticas reprodutíveis associadas à DKD c) a manifestação clínica da DKD é heterogênea e pode até ter mudado desde a descrição original d) DKD é um diagnóstico clínico e não está claro qual a porcentagem de pacientes com doença histológica.

Camundongos de laboratório serviram como ferramentas inestimáveis ​​para entender o desenvolvimento de doenças humanas. À medida que as ferramentas genéticas de camundongos se tornaram prontamente disponíveis, elas nos permitiram realizar manipulação de genes específicos de tempo e tipo de célula em animais para gerar modelos de doenças e entender as contribuições de caminhos específicos. Infelizmente, os modelos de camundongos não recapitulam a doença renal diabética humana, pois os animais desenvolvem apenas lesões precoces de DKD; expansão mesangial e leve albuminúria11. A maioria dos modelos não desenvolve hialinose arterial, fibrose túbulo-intersticial e diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG); características da DKD progressiva. Existem várias diferenças fundamentais nos padrões de expressão gênica e na fisiologia dos rins humanos e murinos. Tais diferenças podem explicar a falta de traduzibilidade entre camundongos e humanos de abordagens farmacológicas destinadas ao tratamento de DKD. Esta parece ser uma tendência geral também em outras áreas de doenças (por exemplo, doença de Alzheimer), levando a um movimento recente em direção à pesquisa translacional e clínica com crescente dependência de amostras humanas.

Estudos genéticos humanos fizeram observações de mudança de paradigma em formas monogênicas relativamente raras de doenças renais (incluindo doença renal policística e glomeruloesclerose segmentar focal). Por outro lado, a DRC diabética segue um padrão poligênico complexo. Atualmente, o método mais poderoso para definir a genética de doenças complexas como a DKD é a associação ampla do genoma (GWAS), onde são testadas associações entre polimorfismos e o estado da doença. Estudos anteriores indicam que, para características complexas, como DKD, os polimorfismos genéticos associados ao estado da doença estão localizados na região não codificante do genoma12,13. Além disso, a arquitetura genética da doença renal diabética não foi caracterizada e várias grandes colaborações estão atualmente abordando esta questão14. Assim, o próximo desafio é definir genes-alvo, tipos de células-alvo e o modo de desregulação causado por snips não codificantes (SNPs15). Tais estudos requerem grande coleta de amostras de tecido humano de órgãos relevantes para doenças.

A doença renal diabética (DRD) continua sendo um diagnóstico clínico. Indivíduos com DRC na presença de diabetes e albuminúria são considerados portadores de nefropatia diabética. Tal definição é utilizada na prática clínica e em estudos de pesquisa, incluindo ensaios clínicos. Estudos realizados em 1980 fornecem a base para a prática16,17. Os investigadores classificam a DKD como uma doença progressiva, começando com a perda de pequenas quantidades de albumina na urina (30-300mg/dia; conhecido como estágio de microalbuminúria, albuminúria alta, nefropatia oculta ou incipiente), depois quantidades maiores (>300mg/dia dia; conhecido como macroalbuminúria, albuminúria muito alta ou nefropatia evidente), seguido por declínio progressivo da função renal (eGFR), insuficiência renal e finalmente ESRD 17-19. Esse paradigma provou ser útil em estudos clínicos, especialmente no diabetes tipo 1, para identificar coortes com maior risco de resultados adversos à saúde. No entanto, os limites entre os estágios da DKD são artificiais e a relação entre a excreção urinária de albumina e resultados adversos à saúde é log-linear na prática clínica. De fato, a American Diabetes Association abandonou recentemente o estadiamento da albuminúria (ACR) por um mais simples [ACR > 30 mg/g, (albuminúria presente); ACR <30 mg/g (albuminúria ausente)] critério. Além disso, muitos pacientes, especialmente aqueles com diabetes tipo 2, não seguem esse curso clássico na prática clínica moderna. Por exemplo, muitos indivíduos com DKD não manifestam perda excessiva de albumina urinária20. De fato, dos 28% da coorte UKPDS que desenvolveram insuficiência renal moderada a grave, metade não teve albuminúria prévia. No Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), dos 11% pacientes com diabetes tipo 1 que desenvolveram eGFR <60 ml/min/1,73m2, 40% nunca tiveram nefropatia manifesta21. Além disso, a maioria dos pacientes com microalbuminúria não exibe progressivamente um aumento na excreção urinária de albumina como no paradigma clássico com "remissão" espontânea e induzida por tratamento da albuminúria amplamente observada22,23. Consequentemente, os indivíduos com microalbuminúria podem ser considerados como tendo maior risco de desenvolver doença renal progressiva (bem como doença cardiovascular e outras complicações diabéticas), em vez de realmente terem DKD per se. Embora nos últimos 40 anos tenha se tornado evidente que a descrição original da DKD precisa de revisão, nenhum critério alternativo surgiu devido à falta de dados sólidos sobre a correlação entre o diagnóstico histopatológico (padrão ouro) de DKD e as manifestações clínicas. Também é possível que, com a introdução de um melhor controle glicêmico e bloqueio anti-renina (SRAA), a doença tenha evoluído, necessitando de novas coortes observacionais para entender o curso e as manifestações clínicas da doença.

A doença renal diabética apresenta uma taxa variável de declínio da função renal24. Dados de grandes coortes observacionais indicam que o declínio da TFG freqüentemente não segue um curso linear. Vários grupos estão trabalhando na modelagem dos padrões de declínio da TFG em pacientes. Tais estudos contribuíram para enfatizar os pacientes denominados como "progressores rápidos". Não existe uma definição consensual para progressão rápida. Muitos estudos definem progressores rápidos como pacientes com diminuição da TFG superior a 3 cc/ano, mas pontos de corte alternativos, como até 10 cc/ano, também têm sido usados. A identificação e caracterização clínica dos progressores rápidos tornou-se o centro de vários esforços em larga escala, pois esses são os pacientes que provavelmente precisariam de tratamento clínico intensivo25. Além disso, análises post-hoc recentes dos estudos de Nefropatia Diabética (IDNT e RENAAL) indicam que os resultados dos ensaios clínicos são principalmente impulsionados por um pequeno número de indivíduos com declínio progressivo incomumente rápido da TFG, ou seja, indivíduos que exibem características de progressores rápidos. Enquanto os investigadores ainda aguardam descrições precisas, biomarcadores e estudos descritivos clínicos produziram várias observações interessantes. A albuminúria continua sendo um dos fatores de risco mais fortes para resultados renais "aprovados pela FDA" (difíceis); duplicação da creatinina sérica, diálise ou morte. De fato, alguns dos estudos mais recentes indicam que o uso de um modelo de 4 ou 6 variáveis, que inclui albuminúria, idade, sexo, fosfato sérico, cálcio sérico e albumina sérica, tem pontuação C-statistics de 0,84-0,91 para prever ESRD 26,27. Durante os últimos anos, foram identificados vários novos biomarcadores que podem potencialmente identificar pacientes com risco aumentado de perda rápida da função renal. Por exemplo, os níveis sanguíneos e urinários da molécula de lesão renal (KIM1) mostram-se promissores para identificar pacientes com risco de declínio da função renal. Recentemente, os investigadores mostraram que os níveis circulantes dos receptores 1 e 2 do fator de necrose tumoral podem identificar pacientes com função renal em rápido declínio 28. Enquanto esses marcadores estão gerando maior interesse; as questões críticas permanecem; Por que alguns pacientes seguem um declínio rápido na função renal?