遅発性オルニチン トランスカルバミラーゼ (OTC) 欠損症の成人における DTX301 (scAAV8OTC) の安全性および用量設定研究 (CAPtivate)
遅発性 OTC 欠損症の成人におけるアデノ随伴ウイルス (AAV) 血清型 8 (AAV8) を介したヒトオルニチントランスカルバミラーゼ (OTC) の第 1/2 相非盲検安全性および用量設定研究
調査の概要
詳細な説明
適格な参加者は、DTX301 の 1 回の IV 注入を受けます。 最適な生物学的用量（OBD）を決定するために、収集されたデータを使用して用量の安全性プロファイルを予測するモデルに従って用量漸増が行われます。 データ監視委員会（DMC）が投与コホートのすべての参加者の安全性データを評価した後、次の投与コホートに進む決定が下されます。 参加者は、投与後 52 週間追跡されます。 この研究の完了後、参加者は、DTX301の長期（合計5年間）の安全性と有効性を評価するために、4年間の延長研究に登録するよう求められます。
この研究は、Ultragenyx によって買収された Dimension Therapeutics によって以前に投稿されました。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- The Children's Hospital Colorado
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Boston Children's Hospital
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New York
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New York、New York、アメリカ、10029-6508
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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Ohio
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Cleveland、Ohio、アメリカ、44106
- University Hospital Cleveland Medical Center/Case Western Reserve University
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Birmingham、イギリス、B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
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London City
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London、London City、イギリス、WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology & Neurosurgery
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Alberta
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Calgary、Alberta、カナダ、T3B 6A8
- Alberta's Children's Hospital
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A Coruna
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Santiago de Compostela、A Coruna、スペイン、15706
- Hospital Clínico Universitario de Santiago
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Vizcaya
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Barakaldo、Vizcaya、スペイン、48903
- Hospital Universitario de Cruzes
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
主な採用基準:
- 18 歳以上の男性および女性で、遅発性発症の診断が文書化されている (生後 1 か月以上での徴候および症状の最初の発現と定義される) OTC 欠損症、酵素的、生化学的、または分子検査によって確認される
- -アンモニア≧100μmol/Lの症候性高アンモニア血症イベントが1回以上記録された履歴。
- -被験者のOTC欠乏症は、a）高アンモニア血症の臨床症状がない、またはb）アンモニアレベルによって証明されるように安定しています
- 4週間以上、毎日安定した量のアンモニアスカベンジャー療法を継続中。
- -出産の可能性のある男性およびすべての女性は、遺伝子導入の投与時およびDTX301の投与後52週間、効果的な避妊を喜んで使用する必要があります
主な除外基準:
- スクリーニング時またはベースライン時（0 日目）、歴史的に正常なアンモニア濃度を維持している患者の血漿アンモニア濃度が 100 μmol/L 以上。または、歴史的にベースライン管理でアンモニアレベルを完全に制御できない患者の場合、血漿アンモニアレベルが 200 μmol/L 以上。または高アンモニア血症の徴候および症状。
- 肝細胞療法/移植を含む肝移植。
- 肝疾患の病歴
- 重大な肝臓の炎症または肝硬変
- 血清クレアチニン > 2.0 mg/dL。
- -スクリーニングから3か月以内の別の治験薬研究（別の遺伝子導入試験を含む）への参加
- 妊娠中または授乳中
プロトコルごとに、追加の包含/除外基準が適用される場合があることに注意してください。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：コホート 1: DTX301 2.0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 2.0 × 10^12 GC/kg を 1 回の末梢 IV 注入として投与します。
反応性コルチコステロイド漸減レジメンは、一時的なベクター誘発性の肝臓への影響を制御するために投与されます。
酢酸ナトリウムは、尿素生成率を測定するためのトレーサーとして使用されます。
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ヒトオルニチントランスカルバミラーゼ (OTC) をコードする非複製型組換え scAAV8
他の名前：
経口プレドニゾン [または経口プレドニゾロン] 60 mg/日 1 週目、40 mg/日 2 週目、30 mg/日 3 週目と 4 週目、5 週目以降は肝酵素がベースラインレベルに戻るまで 5 mg/週ずつ漸減。 コルチコステロイド治療は、参加者のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベルが正常の上限（ULN）を超え、ALTの増加が治験責任医師によってDTX301に関連すると見なされた場合に考慮されます。 |
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実験的：コホート 2: DTX301 6.0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 6.0 × 10^12 GC/kg を 1 回の末梢 IV 注入として投与します。
反応性コルチコステロイド漸減レジメンは、一時的なベクター誘発性の肝臓への影響を制御するために投与されます。
酢酸ナトリウムは、尿素生成率を測定するためのトレーサーとして使用されます。
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ヒトオルニチントランスカルバミラーゼ (OTC) をコードする非複製型組換え scAAV8
他の名前：
経口プレドニゾン [または経口プレドニゾロン] 60 mg/日 1 週目、40 mg/日 2 週目、30 mg/日 3 週目と 4 週目、5 週目以降は肝酵素がベースラインレベルに戻るまで 5 mg/週ずつ漸減。 コルチコステロイド治療は、参加者のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベルが正常の上限（ULN）を超え、ALTの増加が治験責任医師によってDTX301に関連すると見なされた場合に考慮されます。 |
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実験的：コホート 3: DTX301 1.0 × 10^13 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 1.0 × 10^13 GC/kg を 1 回の末梢 IV 注入として投与します。
反応性コルチコステロイド漸減レジメンは、一時的なベクター誘発性の肝臓への影響を制御するために投与されます。
酢酸ナトリウムは、尿素生成率を測定するためのトレーサーとして使用されます。
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ヒトオルニチントランスカルバミラーゼ (OTC) をコードする非複製型組換え scAAV8
他の名前：
経口プレドニゾン [または経口プレドニゾロン] 60 mg/日 1 週目、40 mg/日 2 週目、30 mg/日 3 週目と 4 週目、5 週目以降は肝酵素がベースラインレベルに戻るまで 5 mg/週ずつ漸減。 コルチコステロイド治療は、参加者のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベルが正常の上限（ULN）を超え、ALTの増加が治験責任医師によってDTX301に関連すると見なされた場合に考慮されます。 |
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実験的：コホート 4: DTX301 1.0x10^13 GC/kg + 予防的コルチコステロイド
DTX301 (scAAV8OTC) を投与する前に、予防的コルチコステロイド漸減レジメン (経口プレドニゾン [またはプレドニゾロン]、60 mg を 9 週間かけて漸減) を投与して、一過性のベクターによる肝臓への影響を予防または最小限に抑えます。
DTX301 (scAAV8OTC) 1.0x10^13 GC/kg を単回末梢 IV 注入として投与。
酢酸ナトリウムは、尿素生成率を測定するためのトレーサーとして使用されます。
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ヒトオルニチントランスカルバミラーゼ (OTC) をコードする非複製型組換え scAAV8
他の名前：
DTX301 投与の少なくとも 5 日前に経口プレドニゾン [または経口プレドニゾロン] 60 mg/日を 9 週間かけて漸減。 予防的コルチコステロイド漸減レジメンを投与して、ベクターによる一過性の肝臓への影響を防止または最小限に抑えます。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象（AE）、治療に伴う有害事象（TEAE）、重篤な有害事象（SAE）、死亡、および中止に至ったTEAEの参加者数
時間枠：投与前の AE: インフォームド コンセント フォーム (ICF) への署名から治験薬の初回投与まで。 TEAE: 治験薬の初回投与から治験終了時 (52 週目) まで。
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AE: 試験製品との因果関係に関係なく、あらゆる不都合な医学的出来事。
TEAE: 試験製品への暴露前に存在しなかった事象、または試験製品への暴露後に強度または頻度のいずれかで悪化するすでに存在する事象。
SAE: 死に至るあらゆる出来事。すぐに生命を脅かす;入院患者の入院または既存の入院の延長が必要;永続的または重大な障害/無能力をもたらす;先天異常/先天性欠損症を引き起こす;調査官によると、重要な医療イベントです。
AE 強度は、国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準 (CTCAE) に従って、グレード 1 (軽度)、2 (中等度)、3 (重度)、4 (生命を脅かす)、または 5 (死亡) と評価されました。 .
AE の原因または寄与における研究製品の関係または関連性は、次のように特徴付けられました。可能;おそらく;明確な。
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投与前の AE: インフォームド コンセント フォーム (ICF) への署名から治験薬の初回投与まで。 TEAE: 治験薬の初回投与から治験終了時 (52 週目) まで。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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尿素生成率の経時的なベースラインからの変化
時間枠：ベースライン (0 日目)、6、12、20、24 週目、試験終了時 (52 週目)。 ＡＵＣは、投与後０．５、１、１．５、２、３、および４時間の時点に基づいて導き出された。
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DTX301 の IV 投与後 52 週間までの経時的なガスクロマトグラフィー質量分析によって決定される、尿素生成速度 (4 時間にわたる [13C] 尿素の生成によって測定される) のベースラインからの変化。 尿素生成速度を測定するためのトレーサーとして酢酸ナトリウムを使用した。 尿素生成率は、次の方法で導き出されました。
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ベースライン (0 日目)、6、12、20、24 週目、試験終了時 (52 週目)。 ＡＵＣは、投与後０．５、１、１．５、２、３、および４時間の時点に基づいて導き出された。
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時間ゼロから血漿アンモニアの 24 時間 (AUC0-24) までの曲線下面積の経時的なベースラインからの変化
時間枠：ベースライン (0 日目)、6、12、24 週目、研究終了時 (52 週目)。 ＡＵＣは、投与前（時間０）および投与後約２、４、８、１２、１６、２０、２４時間（±５分）に基づいて導き出された。
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ベースライン (0 日目)、6、12、24 週目、研究終了時 (52 週目)。 ＡＵＣは、投与前（時間０）および投与後約２、４、８、１２、１６、２０、２４時間（±５分）に基づいて導き出された。
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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