Studio sulla sicurezza e sulla determinazione della dose di DTX301 (scAAV8OTC) negli adulti con deficit di ornitina transcarbamilasi (OTC) a insorgenza tardiva (CAPtivate)
Uno studio di fase 1/2, in aperto, sulla sicurezza e sulla determinazione della dose del virus adeno-associato (AAV) sierotipo 8 (AAV8) mediato dal trasferimento genico dell'ornitina transcarbamilasi umana (OTC) negli adulti con deficit di OTC a insorgenza tardiva
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
I partecipanti idonei riceveranno una singola infusione endovenosa di DTX301. L'escalation della dose sarà condotta secondo un modello che utilizza i dati raccolti per prevedere il profilo di sicurezza della dose al fine di determinare la dose biologica ottimale (OBD). La decisione di procedere alla successiva coorte di dosaggio verrà presa dopo che il comitato di monitoraggio dei dati (DMC) avrà valutato i dati di sicurezza per tutti i partecipanti in una coorte di dosaggio. I partecipanti saranno seguiti per 52 settimane dopo la somministrazione. Dopo il completamento di questo studio, ai partecipanti verrà chiesto di iscriversi a uno studio di estensione di 4 anni per valutare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine (per un totale di 5 anni) di DTX301.
Questo studio è stato precedentemente pubblicato da Dimension Therapeutics, che è stata acquisita da Ultragenyx.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canada, T3B 6A8
- Alberta's Children's Hospital
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Birmingham, Regno Unito, B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
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London City
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London, London City, Regno Unito, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology & Neurosurgery
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A Coruna
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Santiago de Compostela, A Coruna, Spagna, 15706
- Hospital Clínico Universitario de Santiago
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Vizcaya
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Barakaldo, Vizcaya, Spagna, 48903
- Hospital Universitario de Cruzes
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Colorado
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Aurora, Colorado, Stati Uniti, 80045
- The Children's Hospital Colorado
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02115
- Boston Children's Hospital
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New York
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New York, New York, Stati Uniti, 10029-6508
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44106
- University Hospital Cleveland Medical Center/Case Western Reserve University
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criteri chiave di inclusione:
- Maschi e femmine di età ≥18 anni con diagnosi documentata di insorgenza tardiva (definita come prima manifestazione di segni e sintomi a ≥1 mese di età) Carenza di OTC, confermata mediante test enzimatici, biochimici o molecolari
- Storia documentata di ≥1 evento di iperammoniemia sintomatica con ammoniaca ≥100 µmol/L.
- La carenza di OTC del soggetto è stabile come evidenziato da a) nessun sintomo clinico di iperammoniemia o b) un livello di ammoniaca
- In corso una dose giornaliera stabile di terapia scavenger di ammoniaca per ≥4 settimane.
- I maschi e tutte le femmine in età fertile devono essere disposti a utilizzare una contraccezione efficace al momento della somministrazione del trasferimento genico e per le 52 settimane successive alla somministrazione di DTX301
Criteri chiave di esclusione:
- Allo screening o al basale (giorno 0), livello plasmatico di ammoniaca ≥ 100 μmol/L per i pazienti che storicamente mantengono normali livelli di ammoniaca; OPPURE livello plasmatico di ammoniaca ≥ 200 μmol/L per i pazienti che storicamente non sono in grado di controllare completamente i livelli di ammoniaca con la gestione al basale; O segni e sintomi di iperammoniemia.
- Trapianto di fegato, inclusa terapia/trapianto di cellule epatocitarie.
- Storia della malattia del fegato
- Significativa infiammazione epatica o cirrosi
- Creatinina sierica >2,0 mg/dL.
- Partecipazione a un altro studio di medicina sperimentale (incluso un altro studio di trasferimento genico) entro 3 mesi dallo screening
- Incinta o allattamento
Notare che potrebbero essere applicati criteri di inclusione/esclusione aggiuntivi, per protocollo.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Coorte 1: DTX301 2,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 2,0 × 10^12 GC/kg verrà somministrato come singola infusione endovenosa periferica.
Verrà somministrato un regime di riduzione graduale dei corticosteroidi reattivi per controllare gli effetti epatici indotti dal vettore transitorio.
L'acetato di sodio verrà utilizzato come tracciante per misurare il tasso di ureagenesi.
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scAAV8 ricombinante non replicante che codifica per l'ornitina transcarbamilasi umana (OTC)
Altri nomi:
Prednisone orale [o prednisolone orale] 60 mg/giorno settimana 1, 40 mg/giorno settimana 2, 30 mg/giorno settimane 3 e 4, ridotto gradualmente di 5 mg/settimana settimana 5 e oltre fino a quando gli enzimi epatici non ritornano ai livelli basali. Il trattamento con corticosteroidi verrà preso in considerazione quando il livello di alanina aminotransferasi (ALT) di un partecipante ha superato il limite superiore della norma (ULN) e l'aumento dell'ALT è stato considerato dallo sperimentatore correlato a DTX301. |
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Sperimentale: Coorte 2: DTX301 6,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 6,0 × 10^12 GC/kg verrà somministrato come singola infusione endovenosa periferica.
Verrà somministrato un regime di riduzione graduale dei corticosteroidi reattivi per controllare gli effetti epatici indotti dal vettore transitorio.
L'acetato di sodio verrà utilizzato come tracciante per misurare il tasso di ureagenesi.
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scAAV8 ricombinante non replicante che codifica per l'ornitina transcarbamilasi umana (OTC)
Altri nomi:
Prednisone orale [o prednisolone orale] 60 mg/giorno settimana 1, 40 mg/giorno settimana 2, 30 mg/giorno settimane 3 e 4, ridotto gradualmente di 5 mg/settimana settimana 5 e oltre fino a quando gli enzimi epatici non ritornano ai livelli basali. Il trattamento con corticosteroidi verrà preso in considerazione quando il livello di alanina aminotransferasi (ALT) di un partecipante ha superato il limite superiore della norma (ULN) e l'aumento dell'ALT è stato considerato dallo sperimentatore correlato a DTX301. |
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Sperimentale: Coorte 3: DTX301 1,0 × 10^13 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0 × 10 ^ 13 GC/kg verrà somministrato come singola infusione endovenosa periferica.
Verrà somministrato un regime di riduzione graduale dei corticosteroidi reattivi per controllare gli effetti epatici indotti dal vettore transitorio.
L'acetato di sodio verrà utilizzato come tracciante per misurare il tasso di ureagenesi.
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scAAV8 ricombinante non replicante che codifica per l'ornitina transcarbamilasi umana (OTC)
Altri nomi:
Prednisone orale [o prednisolone orale] 60 mg/giorno settimana 1, 40 mg/giorno settimana 2, 30 mg/giorno settimane 3 e 4, ridotto gradualmente di 5 mg/settimana settimana 5 e oltre fino a quando gli enzimi epatici non ritornano ai livelli basali. Il trattamento con corticosteroidi verrà preso in considerazione quando il livello di alanina aminotransferasi (ALT) di un partecipante ha superato il limite superiore della norma (ULN) e l'aumento dell'ALT è stato considerato dallo sperimentatore correlato a DTX301. |
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Sperimentale: Coorte 4: DTX301 1,0x10^13 GC/kg + corticosteroidi profilattici
Prima della somministrazione di DTX301 (scAAV8OTC) verrà somministrato un regime profilattico di riduzione del corticosteroide (prednisone orale [o prednisolone], 60 mg ridotto in 9 settimane) per prevenire o ridurre al minimo gli effetti epatici transitori indotti dal vettore.
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0x10^13 GC/kg somministrato come singola infusione endovenosa periferica.
L'acetato di sodio verrà utilizzato come tracciante per misurare il tasso di ureagenesi.
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scAAV8 ricombinante non replicante che codifica per l'ornitina transcarbamilasi umana (OTC)
Altri nomi:
Prednisone orale [o prednisolone orale] 60 mg/die almeno 5 giorni prima della somministrazione di DTX301, ridotto gradualmente nell'arco di 9 settimane. Verrà somministrato un regime profilattico di riduzione dei corticosteroidi per prevenire o ridurre al minimo gli effetti epatici transitori indotti dal vettore. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti con eventi avversi (AE), eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), eventi avversi gravi (SAE), decessi e TEAE che hanno portato all'interruzione
Lasso di tempo: AE prima della somministrazione: dalla firma del modulo di consenso informato (ICF) alla prima dose del farmaco oggetto dello studio. TEAE: dalla prima dose del farmaco in studio fino alla fine dello studio (settimana 52).
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AE: qualsiasi evento medico spiacevole indipendentemente dalla sua relazione causale con il prodotto in studio.
TEAE: qualsiasi evento non presente prima dell'esposizione al prodotto in studio o qualsiasi evento già presente che peggiora in intensità o frequenza dopo l'esposizione al prodotto in studio.
SAE: qualsiasi evento che provochi la morte; è immediatamente in pericolo di vita; richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente; risulta in una disabilità/incapacità persistente o significativa; risulta in un'anomalia congenita/difetto alla nascita; è un importante evento medico, secondo l'investigatore.
L'intensità dell'evento avverso è stata classificata come Grado 1 (lieve), 2 (moderato), 3 (grave), 4 (pericolo di vita) o 5 (morte) secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) .
La relazione o l'associazione del prodotto dello studio nel causare o contribuire all'EA è stata caratterizzata come: non correlata; possibile; probabilmente; definito.
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AE prima della somministrazione: dalla firma del modulo di consenso informato (ICF) alla prima dose del farmaco oggetto dello studio. TEAE: dalla prima dose del farmaco in studio fino alla fine dello studio (settimana 52).
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Variazione rispetto al basale nel tempo nel tasso di ureagenesi
Lasso di tempo: Basale (giorno 0), settimane 6, 12, 20, 24, fine dello studio (settimana 52). L'AUC è stata calcolata in base ai seguenti punti temporali: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 e 4 ore dopo la somministrazione.
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La variazione rispetto al basale del tasso di ureagenesi (misurata dalla generazione di [13C]urea nell'arco di 4 ore) determinata mediante spettrometria di massa gascromatografica nel tempo fino a 52 settimane dopo la somministrazione endovenosa di DTX301. L'acetato di sodio è stato utilizzato come tracciante per misurare il tasso di ureagenesi. Il tasso di ureagenesi è stato derivato nel modo seguente:
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Basale (giorno 0), settimane 6, 12, 20, 24, fine dello studio (settimana 52). L'AUC è stata calcolata in base ai seguenti punti temporali: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 e 4 ore dopo la somministrazione.
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Variazione rispetto al basale nel tempo nell'area sotto la curva dal tempo zero a 24 ore (AUC0-24) dell'ammoniaca plasmatica
Lasso di tempo: Basale (giorno 0), settimane 6, 12, 24, fine dello studio (settimana 52). L'AUC è stata calcolata sulla base della pre-dose (tempo 0) e di circa 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 ore (±5 minuti) post-dose.
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Basale (giorno 0), settimane 6, 12, 24, fine dello studio (settimana 52). L'AUC è stata calcolata sulla base della pre-dose (tempo 0) e di circa 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 ore (±5 minuti) post-dose.
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Altri numeri di identificazione dello studio
- 301OTC01
- 2016-001057-40 (Numero EudraCT)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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