Veiligheids- en dosisbepalende studie van DTX301 (scAAV8OTC) bij volwassenen met laat optredende ornithine-transcarbamylase (OTC)-deficiëntie (CAPtivate)
Een fase 1/2, open-label veiligheids- en dosisbepalingsonderzoek van adeno-geassocieerd virus (AAV) serotype 8 (AAV8)-gemedieerde genoverdracht van humaan ornithine-transcarbamylase (OTC) bij volwassenen met laat optredende OTC-deficiëntie
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
In aanmerking komende deelnemers ontvangen een enkele IV-infusie van DTX301. Dosisescalatie zal worden uitgevoerd volgens een model dat de verzamelde gegevens gebruikt om het veiligheidsprofiel van de dosis te voorspellen om zo de optimale biologische dosis (OBD) te bepalen. De beslissing om door te gaan naar het volgende dosiscohort wordt genomen nadat de datamonitoringcommissie (DMC) de veiligheidsgegevens voor alle deelnemers aan een doseringscohort heeft geëvalueerd. Deelnemers worden gedurende 52 weken na toediening gevolgd. Na afronding van deze studie zullen de deelnemers worden gevraagd zich in te schrijven voor een 4 jaar durende verlengingsstudie om de veiligheid en werkzaamheid van DTX301 op de lange termijn (in totaal 5 jaar) te evalueren.
Dit onderzoek is eerder gepubliceerd door Dimension Therapeutics, dat is overgenomen door Ultragenyx.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Canada, T3B 6A8
- Alberta's Children's Hospital
-
-
-
-
A Coruna
-
Santiago de Compostela, A Coruna, Spanje, 15706
- Hospital Clínico Universitario de Santiago
-
-
Vizcaya
-
Barakaldo, Vizcaya, Spanje, 48903
- Hospital Universitario de Cruzes
-
-
-
-
-
Birmingham, Verenigd Koninkrijk, B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
-
-
London City
-
London, London City, Verenigd Koninkrijk, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology & Neurosurgery
-
-
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Verenigde Staten, 80045
- The Children's Hospital Colorado
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02115
- Boston Children's Hospital
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10029-6508
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44106
- University Hospital Cleveland Medical Center/Case Western Reserve University
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Belangrijkste opnamecriteria:
- Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar met een gedocumenteerde diagnose van late aanvang (gedefinieerd als eerste manifestatie van tekenen en symptomen op een leeftijd van ≥ 1 maand) OTC-deficiëntie, bevestigd via enzymatische, biochemische of moleculaire testen
- Gedocumenteerde voorgeschiedenis van ≥1 symptomatische hyperammoniëmie met ammoniak ≥100 µmol/L.
- De OTC-deficiëntie van de proefpersoon is stabiel, zoals blijkt uit a) geen klinische symptomen van hyperammoniëmie OF b) een ammoniakgehalte
- Bij doorlopende dagelijkse stabiele dosis ammoniakvangende therapie gedurende ≥4 weken.
- Mannen en alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om effectieve anticonceptie te gebruiken op het moment van toediening van genoverdracht en gedurende 52 weken na toediening van DTX301
Belangrijkste uitsluitingscriteria:
- Bij screening of baseline (dag 0), plasma-ammoniakspiegel ≥ 100 μmol/l voor patiënten die van oudsher normale ammoniakspiegels behouden; OF plasma-ammoniakspiegel ≥ 200 μmol/L voor patiënten die historisch gezien niet in staat zijn om de ammoniakspiegels volledig onder controle te houden met baselinemanagement; OF tekenen en symptomen van hyperammoniëmie.
- Levertransplantatie, inclusief hepatocytenceltherapie/-transplantatie.
- Geschiedenis van leverziekte
- Aanzienlijke leverontsteking of cirrose
- Serumcreatinine >2,0 mg/dl.
- Deelname aan een ander experimenteel geneesmiddelonderzoek (inclusief een ander onderzoek naar genoverdracht) binnen 3 maanden na de screening
- Zwanger of borstvoeding
Let op: per protocol kunnen aanvullende opname-/uitsluitingscriteria van toepassing zijn.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Cohort 1: DTX301 2,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 2,0 × 10^12 GC/kg wordt toegediend als een enkele perifere IV-infusie.
Er zal een afbouwregime met reactieve corticosteroïden worden toegediend om voorbijgaande vector-geïnduceerde hepatische effecten onder controle te houden.
Natriumacetaat zal worden gebruikt als tracer om de snelheid van ureagenese te meten.
|
niet-replicerend, recombinant scAAV8 dat codeert voor humaan ornithine-transcarbamylase (OTC)
Andere namen:
Oraal prednison [of oraal prednisolon] 60 mg/dag week 1, 40 mg/dag week 2, 30 mg/dag week 3 en 4, afbouwend met 5 mg/week week 5 en daarna totdat de leverenzymen terugkeren naar de uitgangswaarden. Behandeling met corticosteroïden zal worden overwogen wanneer het alanine-aminotransferase (ALT)-niveau van een deelnemer de bovengrens van normaal (ULN) overschreed en de ALAT-stijging door de onderzoeker werd beschouwd als verband houdend met DTX301. |
|
Experimenteel: Cohort 2: DTX301 6,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 6,0 × 10^12 GC/kg wordt toegediend als een enkele perifere IV-infusie.
Er zal een afbouwregime met reactieve corticosteroïden worden toegediend om voorbijgaande vector-geïnduceerde hepatische effecten onder controle te houden.
Natriumacetaat zal worden gebruikt als tracer om de snelheid van ureagenese te meten.
|
niet-replicerend, recombinant scAAV8 dat codeert voor humaan ornithine-transcarbamylase (OTC)
Andere namen:
Oraal prednison [of oraal prednisolon] 60 mg/dag week 1, 40 mg/dag week 2, 30 mg/dag week 3 en 4, afbouwend met 5 mg/week week 5 en daarna totdat de leverenzymen terugkeren naar de uitgangswaarden. Behandeling met corticosteroïden zal worden overwogen wanneer het alanine-aminotransferase (ALT)-niveau van een deelnemer de bovengrens van normaal (ULN) overschreed en de ALAT-stijging door de onderzoeker werd beschouwd als verband houdend met DTX301. |
|
Experimenteel: Cohort 3: DTX301 1,0 × 10^13 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0 × 10^13 GC/kg wordt toegediend als een enkele perifere IV-infusie.
Er zal een afbouwregime met reactieve corticosteroïden worden toegediend om voorbijgaande vector-geïnduceerde hepatische effecten onder controle te houden.
Natriumacetaat zal worden gebruikt als tracer om de snelheid van ureagenese te meten.
|
niet-replicerend, recombinant scAAV8 dat codeert voor humaan ornithine-transcarbamylase (OTC)
Andere namen:
Oraal prednison [of oraal prednisolon] 60 mg/dag week 1, 40 mg/dag week 2, 30 mg/dag week 3 en 4, afbouwend met 5 mg/week week 5 en daarna totdat de leverenzymen terugkeren naar de uitgangswaarden. Behandeling met corticosteroïden zal worden overwogen wanneer het alanine-aminotransferase (ALT)-niveau van een deelnemer de bovengrens van normaal (ULN) overschreed en de ALAT-stijging door de onderzoeker werd beschouwd als verband houdend met DTX301. |
|
Experimenteel: Cohort 4: DTX301 1.0x10^13 GC/kg + profylactische corticosteroïden
Een profylactisch afbouwregime van corticosteroïden (oraal prednison [of prednisolon], 60 mg afbouwend over 9 weken) zal worden toegediend vóór dosering met DTX301 (scAAV8OTC) om voorbijgaande vector-geïnduceerde hepatische effecten te voorkomen of te minimaliseren.
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0x10^13 GC/kg toegediend als een enkele perifere IV-infusie.
Natriumacetaat zal worden gebruikt als tracer om de snelheid van ureagenese te meten.
|
niet-replicerend, recombinant scAAV8 dat codeert voor humaan ornithine-transcarbamylase (OTC)
Andere namen:
Orale prednison [of orale prednisolon] 60 mg/dag ten minste 5 dagen voorafgaand aan de toediening van DTX301, afbouwend over 9 weken. Er zal een profylactisch afbouwregime van corticosteroïden worden toegediend om voorbijgaande vector-geïnduceerde hepatische effecten te voorkomen of te minimaliseren. |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met bijwerkingen (AE's), tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's), ernstige bijwerkingen (SAE's), sterfgevallen en TEAE's die tot stopzetting leiden
Tijdsspanne: AE's voorafgaand aan dosering: van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) tot de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. TEAE's: vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot aan het einde van de studie (week 52).
|
AE: elk ongewenst medisch voorval, ongeacht de oorzakelijke relatie met het onderzoeksproduct.
TEAE: elk voorval dat niet aanwezig was vóór blootstelling aan het onderzoeksproduct of elk voorval dat al aanwezig was en erger werd in intensiteit of frequentie na blootstelling aan het onderzoeksproduct.
SAE: elke gebeurtenis die de dood tot gevolg heeft; is direct levensbedreigend; ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist; resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid; resulteert in een aangeboren afwijking/geboorteafwijking; is volgens de onderzoeker een belangrijke medische gebeurtenis.
AE-intensiteit werd beoordeeld als Graad 1 (licht), 2 (matig), 3 (ernstig), 4 (levensbedreigend) of 5 (dood) volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) van het National Cancer Institute (NCI). .
De relatie of associatie van het onderzoeksproduct bij het veroorzaken of bijdragen aan de AE werd gekarakteriseerd als: niet gerelateerd; mogelijk; waarschijnlijk; definitief.
|
AE's voorafgaand aan dosering: van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) tot de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. TEAE's: vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot aan het einde van de studie (week 52).
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering van basislijn in de loop van de tijd in snelheid van ureagenese
Tijdsspanne: Basislijn (dag 0), week 6, 12, 20, 24, einde studie (week 52). De AUC werd afgeleid op basis van de volgende tijdstippen: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 en 4 uur na de dosis.
|
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de snelheid van ureagenese (zoals gemeten door de vorming van [13C]ureum gedurende 4 uur) zoals bepaald door middel van gaschromatografie massaspectrometrie in de loop van de tijd tot 52 weken na de intraveneuze toediening van DTX301. Natriumacetaat werd gebruikt als tracer om de snelheid van ureagenese te meten. De snelheid van ureagenese werd op de volgende manier afgeleid:
|
Basislijn (dag 0), week 6, 12, 20, 24, einde studie (week 52). De AUC werd afgeleid op basis van de volgende tijdstippen: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 en 4 uur na de dosis.
|
|
Verandering van basislijn in de loop van de tijd in gebied onder de curve van tijd nul tot 24 uur (AUC0-24) van plasma-ammoniak
Tijdsspanne: Basislijn (dag 0), week 6, 12, 24, einde studie (week 52). De AUC werd afgeleid op basis van predosis (tijdstip 0) en ongeveer 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 uur (±5 minuten) postdosis.
|
Basislijn (dag 0), week 6, 12, 24, einde studie (week 52). De AUC werd afgeleid op basis van predosis (tijdstip 0) en ongeveer 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 uur (±5 minuten) postdosis.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Andere studie-ID-nummers
- 301OTC01
- 2016-001057-40 (EudraCT-nummer)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .