Sikkerheds- og dosisfindende undersøgelse af DTX301 (scAAV8OTC) hos voksne med sen-debuterende ornithin transcarbamylase (OTC) mangel (CAPtivate)
En fase 1/2, åben-label sikkerhed og dosisfindende undersøgelse af adeno-associeret virus (AAV) serotype 8 (AAV8)-medieret genoverførsel af human ornithin transcarbamylase (OTC) hos voksne med sen-debut OTC-mangel
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Kvalificerede deltagere vil modtage en enkelt IV-infusion af DTX301. Dosiseskalering vil blive udført i henhold til en model, der bruger de indsamlede data til at forudsige dosiss sikkerhedsprofil for at bestemme den optimale biologiske dosis (OBD). Beslutningen om at gå videre til næste dosiskohorte vil blive truffet, efter at dataovervågningsudvalget (DMC) har evalueret sikkerhedsdataene for alle deltagere i en doseringskohorte. Deltagerne vil blive fulgt i 52 uger efter dosering. Efter afslutning af denne undersøgelse vil deltagerne blive bedt om at tilmelde sig en 4-årig forlængelsesundersøgelse for at evaluere den langsigtede (i alt 5 år) sikkerhed og effekt af DTX301.
Denne undersøgelse er tidligere udgivet af Dimension Therapeutics, som er blevet opkøbt af Ultragenyx.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Canada, T3B 6A8
- Alberta's Children's Hospital
-
-
-
-
-
Birmingham, Det Forenede Kongerige, B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
-
-
London City
-
London, London City, Det Forenede Kongerige, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology & Neurosurgery
-
-
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
- The Children's Hospital Colorado
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02115
- Boston Children's Hospital
-
-
New York
-
New York, New York, Forenede Stater, 10029-6508
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Forenede Stater, 44106
- University Hospital Cleveland Medical Center/Case Western Reserve University
-
-
-
-
A Coruna
-
Santiago de Compostela, A Coruna, Spanien, 15706
- Hospital Clinico Universitario de Santiago
-
-
Vizcaya
-
Barakaldo, Vizcaya, Spanien, 48903
- Hospital Universitario de Cruzes
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Nøgleinklusionskriterier:
- Mænd og kvinder ≥18 år med dokumenteret diagnose af sen debut (defineret som første manifestation af tegn og symptomer ved ≥1 måneds alder) OTC-mangel, bekræftet via enzymatisk, biokemisk eller molekylær testning
- Dokumenteret historie med ≥1 symptomatisk hyperammonæmihændelse med ammoniak ≥100 µmol/L.
- Forsøgspersonens OTC-mangel er stabil, hvilket fremgår af enten a) ingen kliniske symptomer på hyperammonæmi ELLER b) et ammoniakniveau
- På igangværende daglig, stabil dosis af ammoniakrenserbehandling i ≥4 uger.
- Mænd og alle kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge effektiv prævention på tidspunktet for administration af genoverførsel og i de 52 uger efter administration af DTX301
Nøgleekskluderingskriterier:
- Ved screening eller baseline (dag 0), plasmaammoniakniveau ≥ 100 μmol/L for patienter, som historisk set opretholder normale ammoniakniveauer; ELLER plasmaammoniakniveau ≥ 200 μmol/L for patienter, der historisk ikke er i stand til fuldt ud at kontrollere ammoniakniveauer med baselinebehandling; ELLER tegn og symptomer på hyperammonæmi.
- Levertransplantation, herunder hepatocytcelleterapi/transplantation.
- Historie om leversygdom
- Betydelig leverbetændelse eller skrumpelever
- Serumkreatinin >2,0 mg/dL.
- Deltagelse i en anden medicinsk undersøgelse (inklusive et andet genoverførselsforsøg) inden for 3 måneder efter screening
- Gravid eller ammende
Bemærk, at yderligere inklusions-/eksklusionskriterier kan være gældende pr. protokol.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Kohorte 1: DTX301 2,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 2,0 × 10^12 GC/kg vil blive administreret som en enkelt perifer IV-infusion.
Et reaktivt kortikosteroidtap-regime vil blive administreret for at kontrollere forbigående vektor-inducerede levereffekter.
Natriumacetat vil blive brugt som sporstof til at måle ureagenesehastigheden.
|
ikke-replikerende, rekombinant scAAV8 kodende for human ornithin transcarbamylase (OTC)
Andre navne:
Oral prednison [eller oral prednisolon] 60 mg/dag uge 1, 40 mg/dag Uge 2, 30 mg/dag Uge 3 og 4, nedtrappet med 5 mg/uge Uge 5 og derefter, indtil leverenzymer vender tilbage til baseline-niveauer. Kortikosteroidbehandling vil blive overvejet, når en deltagers alaninaminotransferase (ALT) niveau oversteg den øvre grænse for normal (ULN), og ALT-stigningen blev af investigator anset for at være relateret til DTX301. |
|
Eksperimentel: Kohorte 2: DTX301 6,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 6,0 × 10^12 GC/kg vil blive administreret som en enkelt perifer IV-infusion.
Et reaktivt kortikosteroidtap-regime vil blive administreret for at kontrollere forbigående vektor-inducerede levereffekter.
Natriumacetat vil blive brugt som sporstof til at måle ureagenesehastigheden.
|
ikke-replikerende, rekombinant scAAV8 kodende for human ornithin transcarbamylase (OTC)
Andre navne:
Oral prednison [eller oral prednisolon] 60 mg/dag uge 1, 40 mg/dag Uge 2, 30 mg/dag Uge 3 og 4, nedtrappet med 5 mg/uge Uge 5 og derefter, indtil leverenzymer vender tilbage til baseline-niveauer. Kortikosteroidbehandling vil blive overvejet, når en deltagers alaninaminotransferase (ALT) niveau oversteg den øvre grænse for normal (ULN), og ALT-stigningen blev af investigator anset for at være relateret til DTX301. |
|
Eksperimentel: Kohorte 3: DTX301 1,0 × 10^13 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0 × 10^13 GC/kg vil blive administreret som en enkelt perifer IV-infusion.
Et reaktivt kortikosteroidtap-regime vil blive administreret for at kontrollere forbigående vektor-inducerede levereffekter.
Natriumacetat vil blive brugt som sporstof til at måle ureagenesehastigheden.
|
ikke-replikerende, rekombinant scAAV8 kodende for human ornithin transcarbamylase (OTC)
Andre navne:
Oral prednison [eller oral prednisolon] 60 mg/dag uge 1, 40 mg/dag Uge 2, 30 mg/dag Uge 3 og 4, nedtrappet med 5 mg/uge Uge 5 og derefter, indtil leverenzymer vender tilbage til baseline-niveauer. Kortikosteroidbehandling vil blive overvejet, når en deltagers alaninaminotransferase (ALT) niveau oversteg den øvre grænse for normal (ULN), og ALT-stigningen blev af investigator anset for at være relateret til DTX301. |
|
Eksperimentel: Kohorte 4: DTX301 1,0x10^13 GC/kg + profylaktiske kortikosteroider
Et profylaktisk nedtrapningsregime for kortikosteroider (oral prednison [eller prednisolon], 60 mg nedtrappet over 9 uger) vil blive administreret før dosering med DTX301 (scAAV8OTC) for at forhindre eller minimere forbigående vektor-inducerede levereffekter.
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0x10^13 GC/kg administreret som en enkelt perifer IV-infusion.
Natriumacetat vil blive brugt som sporstof til at måle ureagenesehastigheden.
|
ikke-replikerende, rekombinant scAAV8 kodende for human ornithin transcarbamylase (OTC)
Andre navne:
Oral prednison [eller oral prednisolon] 60 mg/dag mindst 5 dage før administration af DTX301, nedtrappet over 9 uger. En profylaktisk nedtrapning af kortikosteroider vil blive administreret for at forhindre eller minimere forbigående vektor-inducerede levereffekter. |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere med uønskede hændelser (AE'er), Treatment-Emergent Adverse Events (TEAE'er), alvorlige bivirkninger (SAE'er), dødsfald og TEAE'er, der fører til seponering
Tidsramme: Bivirkninger før dosering: Fra underskrivelse af formularen med informeret samtykke (ICF) til første dosis af undersøgelseslægemidlet. TEAE'er: Fra første dosis af undersøgelseslægemidlet til slutningen af undersøgelsen (uge 52).
|
AE: enhver uønsket medicinsk hændelse uanset årsagssammenhængen med undersøgelsesproduktet.
TEAE: enhver hændelse, der ikke er til stede før eksponering for undersøgelsesproduktet, eller enhver hændelse, der allerede er til stede, som forværres i enten intensitet eller hyppighed efter eksponering for undersøgelsesproduktet.
SAE: enhver begivenhed, der resulterer i dødsfald; er umiddelbart livstruende; kræver indlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse; resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet; resulterer i en medfødt anomali/fødselsdefekt; er en vigtig medicinsk begivenhed, ifølge efterforskeren.
AE-intensitet blev vurderet til Grad 1 (mild), 2 (moderat), 3 (alvorlig), 4 (livstruende) eller 5 (død) i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) .
Forholdet eller sammenhængen mellem undersøgelsesproduktet i at forårsage eller bidrage til AE blev karakteriseret som: ikke-relateret; muligt; sandsynligvis; bestemt.
|
Bivirkninger før dosering: Fra underskrivelse af formularen med informeret samtykke (ICF) til første dosis af undersøgelseslægemidlet. TEAE'er: Fra første dosis af undersøgelseslægemidlet til slutningen af undersøgelsen (uge 52).
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændring fra baseline over tid i rate af ureagenese
Tidsramme: Baseline (dag 0), uge 6, 12, 20, 24, slutningen af undersøgelsen (uge 52). AUC blev udledt baseret på følgende tidspunkter: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 og 4 timer efter dosis.
|
Ændringen fra baseline i ureagenesehastigheden (målt ved dannelsen af [13C]urinstof over 4 timer) som bestemt ved gaskromatografi-massespektrometri over tid til 52 uger efter IV-administrationen af DTX301. Natriumacetat blev brugt som sporstof til at måle ureagenesehastigheden. Rate af ureagenese blev afledt på følgende måde:
|
Baseline (dag 0), uge 6, 12, 20, 24, slutningen af undersøgelsen (uge 52). AUC blev udledt baseret på følgende tidspunkter: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 og 4 timer efter dosis.
|
|
Ændring fra basislinje over tid i område under kurven fra tid nul til 24 timer (AUC0-24) af plasmaammoniak
Tidsramme: Baseline (dag 0), uge 6, 12, 24, slutningen af undersøgelsen (uge 52). AUC blev afledt baseret på førdosis (tid 0) og ca. 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 timer (±5 minutter) efter dosis.
|
Baseline (dag 0), uge 6, 12, 24, slutningen af undersøgelsen (uge 52). AUC blev afledt baseret på førdosis (tid 0) og ca. 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 timer (±5 minutter) efter dosis.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Andre undersøgelses-id-numre
- 301OTC01
- 2016-001057-40 (EudraCT nummer)
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Ornithin Transcarbamylase (OTC) mangel
-
Ultragenyx Pharmaceutical IncAktiv, ikke rekrutterendeOrnithin Transcarbamylase (OTC) mangelForenede Stater, Frankrig, Spanien, Det Forenede Kongerige, Canada
-
Arcturus Therapeutics, Inc.RekrutteringOTC-mangel | Ornithin Transcarbamylase mangel | OTCDForenede Stater
-
Arcturus Therapeutics, Inc.AfsluttetOTC-mangel | Ornithin Transcarbamylase mangel | OTCDSpanien, Belgien, Italien, Frankrig, Sverige, Det Forenede Kongerige
-
Ultragenyx Pharmaceutical IncAktiv, ikke rekrutterendeKlinisk undersøgelse af DTX301 AAV-medieret genoverførsel for ornithin transcarbamylase (OTC) mangelOTC-mangelForenede Stater, Japan, Canada, Tyskland, Frankrig, Brasilien, Portugal, Argentina, Holland, Spanien
-
CAMP4 Therapeutics CorporationAktiv, ikke rekrutterende
-
University Children's Hospital, ZurichAfsluttetFenylketonuri | OTC-mangel | Medfødte metabolismefejl | Urea cyklus lidelse | Ahornsirup urinsygdom | Methylmalonicacidæmi | Aminoacidopati | Patientrapporterede udfaldsmålingerSchweiz