Estudio de seguridad y búsqueda de dosis de DTX301 (scAAV8OTC) en adultos con deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC) de inicio tardío (CAPtivate)
Un estudio abierto de seguridad y búsqueda de dosis de fase 1/2 del virus adenoasociado (AAV) serotipo 8 (AAV8) mediado por la transferencia génica de ornitina transcarbamilasa humana (OTC) en adultos con deficiencia de OTC de inicio tardío
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Los participantes elegibles recibirán una única infusión IV de DTX301. El aumento de la dosis se realizará de acuerdo con un modelo que utiliza los datos recopilados para predecir el perfil de seguridad de la dosis a fin de determinar la dosis biológica óptima (OBD). La decisión de pasar a la siguiente cohorte de dosis se tomará después de que el comité de control de datos (DMC) haya evaluado los datos de seguridad de todos los participantes en una cohorte de dosificación. Los participantes serán seguidos durante 52 semanas después de la dosificación. Después de completar este estudio, se les pedirá a los participantes que se inscriban en un estudio de extensión de 4 años para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo (un total de 5 años) de DTX301.
Este estudio fue publicado previamente por Dimension Therapeutics, que fue adquirida por Ultragenyx.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canadá, T3B 6A8
- Alberta's Children's Hospital
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A Coruna
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Santiago de Compostela, A Coruna, España, 15706
- Hospital Clínico Universitario de Santiago
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Vizcaya
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Barakaldo, Vizcaya, España, 48903
- Hospital Universitario de Cruzes
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- The Children's Hospital Colorado
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Boston Children's Hospital
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10029-6508
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- University Hospital Cleveland Medical Center/Case Western Reserve University
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Birmingham, Reino Unido, B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
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London City
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London, London City, Reino Unido, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology & Neurosurgery
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios clave de inclusión:
- Hombres y mujeres ≥18 años de edad con diagnóstico documentado de inicio tardío (definido como la primera manifestación de signos y síntomas a ≥1 mes de edad) Deficiencia de OTC, confirmada mediante pruebas enzimáticas, bioquímicas o moleculares
- Antecedentes documentados de ≥1 evento de hiperamonemia sintomática con amoníaco ≥100 µmol/L.
- La deficiencia de OTC del sujeto es estable como lo demuestra a) ningún síntoma clínico de hiperamonemia O b) un nivel de amoníaco
- Con una dosis estable diaria en curso de terapia depuradora de amoníaco durante ≥4 semanas.
- Los hombres y todas las mujeres en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos efectivos en el momento de la administración de la transferencia génica y durante las 52 semanas posteriores a la administración de DTX301.
Criterios clave de exclusión:
- En la selección o línea de base (día 0), nivel de amoníaco en plasma ≥ 100 μmol/L para pacientes que históricamente mantienen niveles de amoníaco normales; O nivel de amoníaco en plasma ≥ 200 μmol/L para pacientes que históricamente no pueden controlar por completo los niveles de amoníaco con el tratamiento inicial; O signos y síntomas de hiperamonemia.
- Trasplante de hígado, incluida la terapia/trasplante de células de hepatocitos.
- Historia de enfermedad hepática
- Inflamación hepática significativa o cirrosis
- Creatinina sérica >2,0 mg/dl.
- Participación en otro estudio de medicina en investigación (incluido otro ensayo de transferencia de genes) dentro de los 3 meses posteriores a la selección
- embarazada o amamantando
Tenga en cuenta que pueden aplicarse criterios de inclusión/exclusión adicionales, según el protocolo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte 1: DTX301 2,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 2,0 × 10^12 GC/kg se administrará como una infusión IV periférica única.
Se administrará un régimen de reducción gradual de corticosteroides reactivos para controlar los efectos hepáticos transitorios inducidos por el vector.
Se usará acetato de sodio como marcador para medir la tasa de ureagénesis.
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scAAV8 recombinante no replicante que codifica ornitina transcarbamilasa humana (OTC)
Otros nombres:
Prednisona oral [o prednisolona oral] 60 mg/día en la semana 1, 40 mg/día en la semana 2, 30 mg/día en las semanas 3 y 4, con reducción gradual de 5 mg/semana en la semana 5 y posteriores hasta que las enzimas hepáticas vuelvan a los niveles iniciales. Se considerará el tratamiento con corticosteroides cuando el nivel de alanina aminotransferasa (ALT) de un participante exceda el límite superior normal (LSN) y el investigador considere que el aumento de ALT está relacionado con DTX301. |
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Experimental: Cohorte 2: DTX301 6,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 6,0 × 10^12 GC/kg se administrará como una única infusión IV periférica.
Se administrará un régimen de reducción gradual de corticosteroides reactivos para controlar los efectos hepáticos transitorios inducidos por el vector.
Se usará acetato de sodio como marcador para medir la tasa de ureagénesis.
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scAAV8 recombinante no replicante que codifica ornitina transcarbamilasa humana (OTC)
Otros nombres:
Prednisona oral [o prednisolona oral] 60 mg/día en la semana 1, 40 mg/día en la semana 2, 30 mg/día en las semanas 3 y 4, con reducción gradual de 5 mg/semana en la semana 5 y posteriores hasta que las enzimas hepáticas vuelvan a los niveles iniciales. Se considerará el tratamiento con corticosteroides cuando el nivel de alanina aminotransferasa (ALT) de un participante exceda el límite superior normal (LSN) y el investigador considere que el aumento de ALT está relacionado con DTX301. |
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Experimental: Cohorte 3: DTX301 1,0 × 10^13 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0 × 10^13 GC/kg se administrará como una única infusión IV periférica.
Se administrará un régimen de reducción gradual de corticosteroides reactivos para controlar los efectos hepáticos transitorios inducidos por el vector.
Se usará acetato de sodio como marcador para medir la tasa de ureagénesis.
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scAAV8 recombinante no replicante que codifica ornitina transcarbamilasa humana (OTC)
Otros nombres:
Prednisona oral [o prednisolona oral] 60 mg/día en la semana 1, 40 mg/día en la semana 2, 30 mg/día en las semanas 3 y 4, con reducción gradual de 5 mg/semana en la semana 5 y posteriores hasta que las enzimas hepáticas vuelvan a los niveles iniciales. Se considerará el tratamiento con corticosteroides cuando el nivel de alanina aminotransferasa (ALT) de un participante exceda el límite superior normal (LSN) y el investigador considere que el aumento de ALT está relacionado con DTX301. |
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Experimental: Cohorte 4: DTX301 1,0x10^13 GC/kg + corticosteroides profilácticos
Se administrará un régimen de reducción progresiva de corticosteroides profilácticos (prednisona oral [o prednisolona], 60 mg gradualmente durante 9 semanas) antes de la dosificación con DTX301 (scAAV8OTC) para prevenir o minimizar los efectos hepáticos transitorios inducidos por el vector.
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0x10^13 GC/kg administrado como infusión IV periférica única.
Se usará acetato de sodio como marcador para medir la tasa de ureagénesis.
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scAAV8 recombinante no replicante que codifica ornitina transcarbamilasa humana (OTC)
Otros nombres:
Prednisona oral [o prednisolona oral] 60 mg/día al menos 5 días antes de la administración de DTX301, con disminución gradual durante 9 semanas. Se administrará un régimen profiláctico de reducción gradual de corticosteroides para prevenir o minimizar los efectos hepáticos transitorios inducidos por el vector. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos (EA), eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), eventos adversos graves (SAE), muertes y TEAE que llevaron a la interrupción
Periodo de tiempo: AA antes de la dosificación: desde la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) hasta la primera dosis del fármaco del estudio. TEAE: desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta el final del estudio (semana 52).
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EA: cualquier acontecimiento médico adverso, independientemente de su relación causal con el producto del estudio.
TEAE: cualquier evento no presente antes de la exposición al producto del estudio o cualquier evento ya presente que empeora en intensidad o frecuencia después de la exposición al producto del estudio.
SAE: todo evento que resulte en muerte; es inmediatamente mortal; requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente; resulta en discapacidad/incapacidad persistente o significativa; resulta en una anomalía congénita/defecto de nacimiento; es un evento médico importante, según el investigador.
La intensidad de los AA se calificó como Grado 1 (leve), 2 (moderado), 3 (grave), 4 (potencialmente mortal) o 5 (muerte) según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). .
La relación o asociación del producto del estudio en causar o contribuir al EA se caracterizó como: no relacionado; posible; probablemente; definido.
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AA antes de la dosificación: desde la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) hasta la primera dosis del fármaco del estudio. TEAE: desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta el final del estudio (semana 52).
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio a lo largo del tiempo en la tasa de ureagénesis
Periodo de tiempo: Línea de base (Día 0), Semanas 6, 12, 20, 24, Fin del estudio (Semana 52). El AUC se derivó en base a los siguientes puntos de tiempo: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 y 4 horas después de la dosis.
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El cambio desde el inicio en la tasa de ureagénesis (medida por la generación de [13C]urea durante 4 horas) según lo determinado por cromatografía de gases espectrometría de masas a lo largo del tiempo hasta 52 semanas después de la administración IV de DTX301. Se usó acetato de sodio como trazador para medir la tasa de ureagénesis. La tasa de ureagénesis se derivó de la siguiente manera:
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Línea de base (Día 0), Semanas 6, 12, 20, 24, Fin del estudio (Semana 52). El AUC se derivó en base a los siguientes puntos de tiempo: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 y 4 horas después de la dosis.
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Cambio desde la línea de base a lo largo del tiempo en el área bajo la curva desde el tiempo cero hasta las 24 horas (AUC0-24) del amoníaco plasmático
Periodo de tiempo: Línea de base (Día 0), Semanas 6, 12, 24, Fin del estudio (Semana 52). El AUC se calculó en función de la predosis (tiempo 0) y aproximadamente 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 horas (±5 minutos) después de la dosis.
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Línea de base (Día 0), Semanas 6, 12, 24, Fin del estudio (Semana 52). El AUC se calculó en función de la predosis (tiempo 0) y aproximadamente 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 horas (±5 minutos) después de la dosis.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Otros números de identificación del estudio
- 301OTC01
- 2016-001057-40 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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