Sikkerhets- og dosefinnende studie av DTX301 (scAAV8OTC) hos voksne med sen-debutert ornithintranskarbamylase (OTC) mangel (CAPtivate)
En fase 1/2, åpen sikkerhet- og dosefinnende studie av adeno-assosiert virus (AAV) serotype 8 (AAV8)-mediert genoverføring av human ornitin transkarbamylase (OTC) hos voksne med sent oppstått OTC-mangel
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Kvalifiserte deltakere vil motta en enkelt IV-infusjon av DTX301. Doseeskalering vil bli utført i henhold til en modell som bruker de innsamlede dataene til å forutsi sikkerhetsprofilen til dosen for å bestemme den optimale biologiske dosen (OBD). Beslutningen om å gå videre til neste dosekohort vil bli tatt etter at dataovervåkingskomiteen (DMC) har evaluert sikkerhetsdataene for alle deltakerne i en doseringskohort. Deltakerne vil bli fulgt i 52 uker etter dosering. Etter fullføring av denne studien vil deltakerne bli bedt om å melde seg på en 4-årig forlengelsesstudie for å evaluere den langsiktige (totalt 5 år) sikkerheten og effekten av DTX301.
Denne studien ble tidligere lagt ut av Dimension Therapeutics, som er kjøpt opp av Ultragenyx.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Canada, T3B 6A8
- Alberta's Children's Hospital
-
-
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
- The Children's Hospital Colorado
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02115
- Boston Children's Hospital
-
-
New York
-
New York, New York, Forente stater, 10029-6508
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Forente stater, 44106
- University Hospital Cleveland Medical Center/Case Western Reserve University
-
-
-
-
A Coruna
-
Santiago de Compostela, A Coruna, Spania, 15706
- Hospital Clínico Universitario de Santiago
-
-
Vizcaya
-
Barakaldo, Vizcaya, Spania, 48903
- Hospital Universitario de Cruzes
-
-
-
-
-
Birmingham, Storbritannia, B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
-
-
London City
-
London, London City, Storbritannia, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology & Neurosurgery
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Viktige inkluderingskriterier:
- Menn og kvinner ≥18 år med dokumentert diagnose av sen debut (definert som første manifestasjon av tegn og symptomer ved ≥1 måneds alder) OTC-mangel, bekreftet via enzymatisk, biokjemisk eller molekylær testing
- Dokumentert historie med ≥1 symptomatisk hyperammonemihendelse med ammoniakk ≥100 µmol/L.
- Pasientens OTC-mangel er stabil, noe som fremgår av enten a) ingen kliniske symptomer på hyperammonemi ELLER b) et ammoniakknivå
- På pågående daglig stabil dose av ammoniakkrenserbehandling i ≥4 uker.
- Menn og alle kvinner i fertil alder må være villige til å bruke effektiv prevensjon på tidspunktet for administrering av genoverføring og i 52 uker etter administrering av DTX301
Nøkkelekskluderingskriterier:
- Ved screening eller baseline (dag 0), plasmaammoniakknivå ≥ 100 μmol/L for pasienter som historisk opprettholder normale ammoniakknivåer; ELLER plasmaammoniakknivå ≥ 200 μmol/L for pasienter som historisk sett ikke er i stand til å kontrollere ammoniakknivåene fullt ut med baselinebehandling; ELLER tegn og symptomer på hyperammonemi.
- Levertransplantasjon, inkludert hepatocyttcelleterapi/transplantasjon.
- Historie med leversykdom
- Betydelig leverbetennelse eller skrumplever
- Serumkreatinin >2,0 mg/dL.
- Deltakelse i en annen medisinstudie (inkludert en annen genoverføringsstudie) innen 3 måneder etter screening
- Gravid eller ammende
Merk at ytterligere inkluderings-/ekskluderingskriterier kan gjelde, per protokoll.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Kohort 1: DTX301 2,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 2,0 × 10^12 GC/kg vil bli administrert som en enkelt perifer IV-infusjon.
Et reaktivt kortikosteroidavsmalningsregime vil bli administrert for å kontrollere forbigående vektorinduserte levereffekter.
Natriumacetat vil bli brukt som sporstoff for å måle hastigheten på ureagenese.
|
ikke-replikerende, rekombinant scAAV8 som koder for human ornithin transcarbamylase (OTC)
Andre navn:
Oralt prednison [eller oralt prednisolon] 60 mg/dag uke 1, 40 mg/dag uke 2, 30 mg/dag Uke 3 og 4, trappet ned med 5 mg/uke uke 5 og utover til leverenzymer går tilbake til baseline-nivåer. Kortikosteroidbehandling vil bli vurdert når en deltakers alaninaminotransferase (ALT) nivå overskred den øvre normalgrensen (ULN) og ALAT-økningen ble ansett av etterforskeren å være relatert til DTX301. |
|
Eksperimentell: Kohort 2: DTX301 6,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 6,0 × 10^12 GC/kg vil bli administrert som en enkelt perifer IV-infusjon.
Et reaktivt kortikosteroidavsmalningsregime vil bli administrert for å kontrollere forbigående vektorinduserte levereffekter.
Natriumacetat vil bli brukt som sporstoff for å måle hastigheten på ureagenese.
|
ikke-replikerende, rekombinant scAAV8 som koder for human ornithin transcarbamylase (OTC)
Andre navn:
Oralt prednison [eller oralt prednisolon] 60 mg/dag uke 1, 40 mg/dag uke 2, 30 mg/dag Uke 3 og 4, trappet ned med 5 mg/uke uke 5 og utover til leverenzymer går tilbake til baseline-nivåer. Kortikosteroidbehandling vil bli vurdert når en deltakers alaninaminotransferase (ALT) nivå overskred den øvre normalgrensen (ULN) og ALAT-økningen ble ansett av etterforskeren å være relatert til DTX301. |
|
Eksperimentell: Kohort 3: DTX301 1,0 × 10^13 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0 × 10^13 GC/kg vil bli administrert som en enkelt perifer IV-infusjon.
Et reaktivt kortikosteroidavsmalningsregime vil bli administrert for å kontrollere forbigående vektorinduserte levereffekter.
Natriumacetat vil bli brukt som sporstoff for å måle hastigheten på ureagenese.
|
ikke-replikerende, rekombinant scAAV8 som koder for human ornithin transcarbamylase (OTC)
Andre navn:
Oralt prednison [eller oralt prednisolon] 60 mg/dag uke 1, 40 mg/dag uke 2, 30 mg/dag Uke 3 og 4, trappet ned med 5 mg/uke uke 5 og utover til leverenzymer går tilbake til baseline-nivåer. Kortikosteroidbehandling vil bli vurdert når en deltakers alaninaminotransferase (ALT) nivå overskred den øvre normalgrensen (ULN) og ALAT-økningen ble ansett av etterforskeren å være relatert til DTX301. |
|
Eksperimentell: Kohort 4: DTX301 1,0x10^13 GC/kg + profylaktiske kortikosteroider
Et profylaktisk nedtrappingsregime for kortikosteroider (oralt prednison [eller prednisolon], 60 mg nedtrappet over 9 uker) vil bli administrert før dosering med DTX301 (scAAV8OTC) for å forhindre eller minimere forbigående vektorinduserte levereffekter.
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0x10^13 GC/kg administrert som en enkelt perifer IV-infusjon.
Natriumacetat vil bli brukt som sporstoff for å måle hastigheten på ureagenese.
|
ikke-replikerende, rekombinant scAAV8 som koder for human ornithin transcarbamylase (OTC)
Andre navn:
Oral prednison [eller oral prednisolon] 60 mg/dag minst 5 dager før administrering av DTX301, trappet ned over 9 uker. Et profylaktisk nedtrappingsregime for kortikosteroider vil bli administrert for å forhindre eller minimere forbigående vektorinduserte levereffekter. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med bivirkninger (AE), Treatment-Emergent Adverse Events (TEAE), alvorlige bivirkninger (SAE), dødsfall og TEAE som fører til seponering
Tidsramme: Bivirkninger før dosering: Fra signering av skjemaet for informert samtykke (ICF) til første dose av studiemedikamentet. TEAE: Fra første dose av studiemedikamentet til slutten av studien (uke 52).
|
AE: enhver uheldig medisinsk hendelse uavhengig av årsakssammenhengen med studieproduktet.
TEAE: enhver hendelse som ikke er tilstede før eksponering for studieproduktet eller enhver hendelse som allerede er tilstede som forverres i enten intensitet eller frekvens etter eksponering for studieprodukt.
SAE: enhver hendelse som resulterer i dødsfall; er umiddelbart livstruende; krever innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse; resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet; resulterer i en medfødt anomali/fødselsdefekt; er en viktig medisinsk hendelse, ifølge etterforskeren.
AE-intensitet ble vurdert til grad 1 (mild), 2 (moderat), 3 (alvorlig), 4 (livstruende) eller 5 (død) i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) .
Forholdet eller assosiasjonen til studieproduktet i å forårsake eller bidra til AE ble karakterisert som: urelatert; mulig; sannsynligvis; bestemt.
|
Bivirkninger før dosering: Fra signering av skjemaet for informert samtykke (ICF) til første dose av studiemedikamentet. TEAE: Fra første dose av studiemedikamentet til slutten av studien (uke 52).
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring fra baseline over tid i rate av ureagenese
Tidsramme: Grunnlinje (dag 0), uke 6, 12, 20, 24, studieslutt (uke 52). AUC ble utledet basert på følgende tidspunkter: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 og 4 timer etter dosering.
|
Endringen fra baseline i ureagenesehastigheten (målt ved generering av [13C]urea over 4 timer) som bestemt ved gasskromatografi massespektrometri over tid til 52 uker etter IV-administrering av DTX301. Natriumacetat ble brukt som sporstoff for å måle ureagenesehastigheten. Hastigheten av ureagenese ble utledet på følgende måte:
|
Grunnlinje (dag 0), uke 6, 12, 20, 24, studieslutt (uke 52). AUC ble utledet basert på følgende tidspunkter: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 og 4 timer etter dosering.
|
|
Endring fra baseline over tid i området under kurven fra tid null til 24 timer (AUC0-24) med plasmaammoniakk
Tidsramme: Grunnlinje (dag 0), uke 6, 12, 24, studieslutt (uke 52). AUC ble utledet basert på førdose (tid 0) og ca. 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 timer (±5 minutter) etter dose.
|
Grunnlinje (dag 0), uke 6, 12, 24, studieslutt (uke 52). AUC ble utledet basert på førdose (tid 0) og ca. 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 timer (±5 minutter) etter dose.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Andre studie-ID-numre
- 301OTC01
- 2016-001057-40 (EudraCT-nummer)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .