Estudo de segurança e determinação de dose de DTX301 (scAAV8OTC) em adultos com deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC) de início tardio (CAPtivate)
Um estudo de fase 1/2, aberto de segurança e determinação de dose de transferência gênica mediada por vírus adeno-associado (AAV) sorotipo 8 (AAV8) de ornitina transcarbamilase humana (OTC) em adultos com deficiência de OTC de início tardio
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Os participantes elegíveis receberão uma única infusão IV de DTX301. O escalonamento da dose será conduzido de acordo com um modelo que usa os dados coletados para prever o perfil de segurança da dose, a fim de determinar a dose biológica ideal (OBD). A decisão de prosseguir para a próxima coorte de dose será tomada após o comitê de monitoramento de dados (DMC) avaliar os dados de segurança para todos os participantes em uma coorte de dosagem. Os participantes serão acompanhados por 52 semanas após a administração. Após a conclusão deste estudo, os participantes serão solicitados a se inscrever em um estudo de extensão de 4 anos para avaliar a segurança e eficácia a longo prazo (um total de 5 anos) do DTX301.
Este estudo foi publicado anteriormente pela Dimension Therapeutics, que foi adquirida pela Ultragenyx.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canadá, T3B 6A8
- Alberta's Children's Hospital
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A Coruna
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Santiago de Compostela, A Coruna, Espanha, 15706
- Hospital Clinico Universitario de Santiago
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Vizcaya
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Barakaldo, Vizcaya, Espanha, 48903
- Hospital Universitario de Cruzes
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- The Children's Hospital Colorado
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Boston Children's Hospital
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10029-6508
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- University Hospital Cleveland Medical Center/Case Western Reserve University
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Birmingham, Reino Unido, B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
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London City
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London, London City, Reino Unido, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology & Neurosurgery
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Principais Critérios de Inclusão:
- Homens e mulheres ≥18 anos de idade com diagnóstico documentado de início tardio (definido como primeira manifestação de sinais e sintomas em ≥1 mês de idade) Deficiência de OTC, confirmada por meio de testes enzimáticos, bioquímicos ou moleculares
- História documentada de ≥1 evento sintomático de hiperamonemia com amônia ≥100 µmol/L.
- A deficiência de OTC do sujeito é estável, conforme evidenciado por a) nenhum sintoma clínico de hiperamonemia OU b) um nível de amônia
- Em dose estável diária contínua de terapia de remoção de amônia por ≥4 semanas.
- Os homens e todas as mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos eficazes no momento da administração da transferência de genes e por 52 semanas após a administração de DTX301
Principais Critérios de Exclusão:
- Na triagem ou linha de base (dia 0), nível de amônia plasmática ≥ 100 μmol/L para pacientes que historicamente mantêm níveis normais de amônia; OU nível de amônia plasmática ≥ 200 μmol/L para pacientes que historicamente não são capazes de controlar totalmente os níveis de amônia com o tratamento basal; OU sinais e sintomas de hiperamonemia.
- Transplante de fígado, incluindo terapia/transplante de células de hepatócitos.
- Histórico de doença hepática
- Inflamação hepática significativa ou cirrose
- Creatinina sérica >2,0 mg/dL.
- Participação em outro estudo de medicina experimental (incluindo outro estudo de transferência de genes) dentro de 3 meses após a triagem
- grávida ou amamentando
Observe que critérios adicionais de inclusão/exclusão podem ser aplicados, por protocolo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte 1: DTX301 2,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 2,0 × 10^12 GC/kg será administrado como uma única infusão IV periférica.
Um regime de redução gradual de corticosteroides reativos será administrado para controlar os efeitos hepáticos induzidos por vetores transitórios.
O acetato de sódio será usado como traçador para medir a taxa de ureagênese.
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scAAV8 recombinante não replicante que codifica ornitina transcarbamilase humana (OTC)
Outros nomes:
Prednisona oral [ou prednisolona oral] 60 mg/dia semana 1, 40 mg/dia semana 2, 30 mg/dia semanas 3 e 4, com redução gradual de 5 mg/semana semana 5 e além até que as enzimas hepáticas retornem aos níveis basais. O tratamento com corticosteroides será considerado quando o nível de alanina aminotransferase (ALT) de um participante exceder o limite superior do normal (LSN) e o aumento de ALT for considerado pelo investigador como relacionado ao DTX301. |
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Experimental: Coorte 2: DTX301 6,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 6,0 × 10^12 GC/kg será administrado como uma única infusão IV periférica.
Um regime de redução gradual de corticosteroides reativos será administrado para controlar os efeitos hepáticos induzidos por vetores transitórios.
O acetato de sódio será usado como traçador para medir a taxa de ureagênese.
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scAAV8 recombinante não replicante que codifica ornitina transcarbamilase humana (OTC)
Outros nomes:
Prednisona oral [ou prednisolona oral] 60 mg/dia semana 1, 40 mg/dia semana 2, 30 mg/dia semanas 3 e 4, com redução gradual de 5 mg/semana semana 5 e além até que as enzimas hepáticas retornem aos níveis basais. O tratamento com corticosteroides será considerado quando o nível de alanina aminotransferase (ALT) de um participante exceder o limite superior do normal (LSN) e o aumento de ALT for considerado pelo investigador como relacionado ao DTX301. |
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Experimental: Coorte 3: DTX301 1,0 × 10^13 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0 × 10^13 GC/kg será administrado como uma única infusão IV periférica.
Um regime de redução gradual de corticosteroides reativos será administrado para controlar os efeitos hepáticos induzidos por vetores transitórios.
O acetato de sódio será usado como traçador para medir a taxa de ureagênese.
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scAAV8 recombinante não replicante que codifica ornitina transcarbamilase humana (OTC)
Outros nomes:
Prednisona oral [ou prednisolona oral] 60 mg/dia semana 1, 40 mg/dia semana 2, 30 mg/dia semanas 3 e 4, com redução gradual de 5 mg/semana semana 5 e além até que as enzimas hepáticas retornem aos níveis basais. O tratamento com corticosteroides será considerado quando o nível de alanina aminotransferase (ALT) de um participante exceder o limite superior do normal (LSN) e o aumento de ALT for considerado pelo investigador como relacionado ao DTX301. |
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Experimental: Coorte 4: DTX301 1,0x10^13 GC/kg + Corticosteróides profiláticos
Um regime profilático de corticosteroide gradual (prednisona oral [ou prednisolona], 60 mg reduzido ao longo de 9 semanas) será administrado antes da dosagem com DTX301 (scAAV8OTC) para prevenir ou minimizar efeitos hepáticos transitórios induzidos por vetores.
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0x10^13 GC/kg administrado como uma única infusão IV periférica.
O acetato de sódio será usado como traçador para medir a taxa de ureagênese.
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scAAV8 recombinante não replicante que codifica ornitina transcarbamilase humana (OTC)
Outros nomes:
Prednisona oral [ou prednisolona oral] 60 mg/dia pelo menos 5 dias antes da administração de DTX301, reduzida ao longo de 9 semanas. Um regime profilático de corticosteróides será administrado para prevenir ou minimizar os efeitos hepáticos transitórios induzidos por vetores. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos (EAs), eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), eventos adversos graves (SAEs), mortes e TEAEs que levaram à descontinuação
Prazo: EAs antes da dosagem: Desde a assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE) até a primeira dose do medicamento em estudo. TEAEs: Desde a primeira dose do medicamento do estudo até o final do estudo (semana 52).
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EA: qualquer ocorrência médica indesejável, independentemente de sua relação causal com o produto do estudo.
TEAE: qualquer evento não presente antes da exposição ao produto do estudo ou qualquer evento já presente que piora em intensidade ou frequência após a exposição ao produto do estudo.
SAE: qualquer evento que resulte em morte; é imediatamente fatal; requer internação hospitalar ou prolongamento da internação existente; resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa; resulta em uma anomalia congênita/defeito congênito; é um evento médico importante, de acordo com o investigador.
A intensidade de EA foi classificada como Grau 1 (leve), 2 (moderado), 3 (grave), 4 (ameaça à vida) ou 5 (morte) de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) .
A relação ou associação do produto do estudo em causar ou contribuir para o EA foi caracterizada como: não relacionada; possível; provavelmente; definido.
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EAs antes da dosagem: Desde a assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE) até a primeira dose do medicamento em estudo. TEAEs: Desde a primeira dose do medicamento do estudo até o final do estudo (semana 52).
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração da linha de base ao longo do tempo na taxa de ureogênese
Prazo: Linha de base (dia 0), semanas 6, 12, 20, 24, final do estudo (semana 52). A AUC foi derivada com base nos seguintes pontos de tempo: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 e 4 horas após a dose.
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A alteração da linha de base na taxa de ureagênese (conforme medido pela geração de [13C]ureia ao longo de 4 horas), conforme determinado por espectrometria de massa de cromatografia gasosa ao longo do tempo até 52 semanas após a administração IV de DTX301. Acetato de sódio foi usado como marcador para medir a taxa de ureagênese. A taxa de ureagênese foi derivada da seguinte maneira:
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Linha de base (dia 0), semanas 6, 12, 20, 24, final do estudo (semana 52). A AUC foi derivada com base nos seguintes pontos de tempo: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 e 4 horas após a dose.
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Mudança da linha de base ao longo do tempo na área sob a curva do tempo zero a 24 horas (AUC0-24) de amônia plasmática
Prazo: Linha de base (dia 0), semanas 6, 12, 24, fim do estudo (semana 52). A AUC foi derivada com base na pré-dose (tempo 0) e aproximadamente 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 horas (± 5 minutos) pós-dose.
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Linha de base (dia 0), semanas 6, 12, 24, fim do estudo (semana 52). A AUC foi derivada com base na pré-dose (tempo 0) e aproximadamente 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 horas (± 5 minutos) pós-dose.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Outros números de identificação do estudo
- 301OTC01
- 2016-001057-40 (Número EudraCT)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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