Étude d'innocuité et de recherche de dose du DTX301 (scAAV8OTC) chez les adultes atteints d'un déficit tardif en ornithine transcarbamylase (OTC) (CAPtivate)
Étude ouverte de phase 1/2 sur l'innocuité et la détermination de la dose du virus adéno-associé (AAV) de sérotype 8 (AAV8) par transfert de gène de l'ornithine transcarbamylase humaine (OTC) chez les adultes atteints d'un déficit tardif en OTC
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Les participants éligibles recevront une seule perfusion IV de DTX301. L'escalade de dose sera conduite selon un modèle qui utilise les données collectées pour prédire le profil de sécurité de la dose afin de déterminer la dose biologique optimale (OBD). La décision de passer à la prochaine cohorte de doses sera prise après que le comité de surveillance des données (DMC) aura évalué les données de sécurité pour tous les participants à une cohorte de doses. Les participants seront suivis pendant 52 semaines après l'administration. À la fin de cette étude, les participants seront invités à s'inscrire à une étude de prolongation de 4 ans pour évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme (un total de 5 ans) du DTX301.
Cette étude a été précédemment publiée par Dimension Therapeutics, qui a été acquise par Ultragenyx.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Canada, T3B 6A8
- Alberta's Children's Hospital
-
-
-
-
A Coruna
-
Santiago de Compostela, A Coruna, Espagne, 15706
- Hospital Clínico Universitario de Santiago
-
-
Vizcaya
-
Barakaldo, Vizcaya, Espagne, 48903
- Hospital Universitario de Cruzes
-
-
-
-
-
Birmingham, Royaume-Uni, B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
-
-
London City
-
London, London City, Royaume-Uni, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology & Neurosurgery
-
-
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- The Children's Hospital Colorado
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Boston Children's Hospital
-
-
New York
-
New York, New York, États-Unis, 10029-6508
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
- University Hospital Cleveland Medical Center/Case Western Reserve University
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critères d'inclusion clés :
- Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans avec un diagnostic documenté d'apparition tardive (définie comme la première manifestation de signes et de symptômes à ≥ 1 mois) Déficit en OTC, confirmé par des tests enzymatiques, biochimiques ou moléculaires
- Antécédents documentés de ≥ 1 événement d'hyperammoniémie symptomatique avec ammoniac ≥ 100 µmol/L.
- Le déficit en OTC du sujet est stable, comme en témoigne a) l'absence de symptômes cliniques d'hyperammoniémie OU b) un taux d'ammoniac
- Sur une dose stable quotidienne continue de traitement au piégeur d'ammoniac pendant ≥ 4 semaines.
- Les hommes et toutes les femmes en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une contraception efficace au moment de l'administration du transfert de gène et pendant les 52 semaines suivant l'administration de DTX301
Critères d'exclusion clés :
- Au dépistage ou au départ (jour 0), taux plasmatique d'ammoniac ≥ 100 μmol/L pour les patients qui maintiennent historiquement des taux d'ammoniac normaux ; OU taux plasmatique d'ammoniac ≥ 200 μmol/L pour les patients qui, historiquement, ne sont pas en mesure de contrôler complètement les taux d'ammoniac avec la prise en charge initiale ; OU signes et symptômes d'hyperammoniémie.
- Greffe de foie, y compris thérapie/greffe de cellules hépatocytaires.
- Antécédents de maladie du foie
- Inflammation hépatique importante ou cirrhose
- Créatinine sérique > 2,0 mg/dL.
- Participation à une autre étude de médecine expérimentale (y compris un autre essai de transfert de gène) dans les 3 mois suivant le dépistage
- Enceinte ou allaitante
Notez que des critères d'inclusion/exclusion supplémentaires peuvent s'appliquer, selon le protocole.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Cohorte 1 : DTX301 2,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 2,0 × 10^12 GC/kg sera administré en une seule perfusion IV périphérique.
Un régime de réduction progressive des corticostéroïdes réactifs sera administré pour contrôler les effets hépatiques transitoires induits par les vecteurs.
L'acétate de sodium sera utilisé comme traceur pour mesurer le taux d'uréogenèse.
|
scAAV8 recombinant non réplicatif codant pour l'ornithine transcarbamylase humaine (OTC)
Autres noms:
Prednisone orale [ou prednisolone orale] 60 mg/jour semaine 1, 40 mg/jour semaine 2, 30 mg/jour semaines 3 et 4, diminué de 5 mg/semaine semaine 5 et au-delà jusqu'à ce que les enzymes hépatiques reviennent aux niveaux de base. Un traitement aux corticostéroïdes sera envisagé lorsque le niveau d'alanine aminotransférase (ALT) d'un participant a dépassé la limite supérieure de la normale (LSN) et que l'augmentation de l'ALT a été considérée par l'investigateur comme étant liée au DTX301. |
|
Expérimental: Cohorte 2 : DTX301 6,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 6,0 × 10^12 GC/kg sera administré en une seule perfusion IV périphérique.
Un régime de réduction progressive des corticostéroïdes réactifs sera administré pour contrôler les effets hépatiques transitoires induits par les vecteurs.
L'acétate de sodium sera utilisé comme traceur pour mesurer le taux d'uréogenèse.
|
scAAV8 recombinant non réplicatif codant pour l'ornithine transcarbamylase humaine (OTC)
Autres noms:
Prednisone orale [ou prednisolone orale] 60 mg/jour semaine 1, 40 mg/jour semaine 2, 30 mg/jour semaines 3 et 4, diminué de 5 mg/semaine semaine 5 et au-delà jusqu'à ce que les enzymes hépatiques reviennent aux niveaux de base. Un traitement aux corticostéroïdes sera envisagé lorsque le niveau d'alanine aminotransférase (ALT) d'un participant a dépassé la limite supérieure de la normale (LSN) et que l'augmentation de l'ALT a été considérée par l'investigateur comme étant liée au DTX301. |
|
Expérimental: Cohorte 3 : DTX301 1,0 × 10^13 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0 × 10^13 GC/kg sera administré en une seule perfusion IV périphérique.
Un régime de réduction progressive des corticostéroïdes réactifs sera administré pour contrôler les effets hépatiques transitoires induits par les vecteurs.
L'acétate de sodium sera utilisé comme traceur pour mesurer le taux d'uréogenèse.
|
scAAV8 recombinant non réplicatif codant pour l'ornithine transcarbamylase humaine (OTC)
Autres noms:
Prednisone orale [ou prednisolone orale] 60 mg/jour semaine 1, 40 mg/jour semaine 2, 30 mg/jour semaines 3 et 4, diminué de 5 mg/semaine semaine 5 et au-delà jusqu'à ce que les enzymes hépatiques reviennent aux niveaux de base. Un traitement aux corticostéroïdes sera envisagé lorsque le niveau d'alanine aminotransférase (ALT) d'un participant a dépassé la limite supérieure de la normale (LSN) et que l'augmentation de l'ALT a été considérée par l'investigateur comme étant liée au DTX301. |
|
Expérimental: Cohorte 4 : DTX301 1,0x10^13 GC/kg + corticostéroïdes prophylactiques
Un traitement prophylactique par corticostéroïdes (prednisone [ou prednisolone] orale, 60 mg dégressif sur 9 semaines) sera administré avant l'administration de DTX301 (scAAV8OTC) afin de prévenir ou de minimiser les effets hépatiques transitoires induits par les vecteurs.
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0x10^13 GC/kg administré en une seule perfusion IV périphérique.
L'acétate de sodium sera utilisé comme traceur pour mesurer le taux d'uréogenèse.
|
scAAV8 recombinant non réplicatif codant pour l'ornithine transcarbamylase humaine (OTC)
Autres noms:
Prednisone orale [ou prednisolone orale] 60 mg/jour au moins 5 jours avant l'administration de DTX301, dégressif sur 9 semaines. Un régime prophylactique de réduction progressive des corticostéroïdes sera administré pour prévenir ou minimiser les effets hépatiques transitoires induits par les vecteurs. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Nombre de participants présentant des événements indésirables (EI), des événements indésirables survenus sous traitement (TEAE), des événements indésirables graves (SAE), des décès et des TEAE entraînant l'arrêt
Délai: EI avant l'administration : de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) à la première dose du médicament à l'étude. TEAE : de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin de l'étude (semaine 52).
|
EI : tout événement médical indésirable, quelle que soit sa relation causale avec le produit à l'étude.
TEAE : tout événement non présent avant l'exposition au produit à l'étude ou tout événement déjà présent qui s'aggrave en intensité ou en fréquence après l'exposition au produit à l'étude.
SAE : tout événement entraînant la mort ; met immédiatement la vie en danger ; nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante ; entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante ; entraîne une anomalie congénitale/malformation congénitale ; est un événement médical important, selon l'investigateur.
L'intensité des effets indésirables a été classée en grade 1 (léger), 2 (modéré), 3 (sévère), 4 (menaçant le pronostic vital) ou 5 (décès) selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) .
La relation ou l'association du produit à l'étude dans la cause ou la contribution de l'EI a été caractérisée comme : non liée ; possible; Probablement; précis.
|
EI avant l'administration : de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) à la première dose du médicament à l'étude. TEAE : de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la fin de l'étude (semaine 52).
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Changement de la ligne de base au fil du temps dans le taux d'uréogenèse
Délai: Au départ (jour 0), semaines 6, 12, 20, 24, fin de l'étude (semaine 52). L'ASC a été dérivée sur la base des points temporels suivants : 0,5, 1, 1,5, 2, 3 et 4 heures après l'administration.
|
Le changement de la ligne de base du taux d'uréogenèse (tel que mesuré par la génération de [13C] urée sur 4 heures) tel que déterminé par spectrométrie de masse par chromatographie en phase gazeuse au fil du temps jusqu'à 52 semaines après l'administration IV de DTX301. L'acétate de sodium a été utilisé comme traceur pour mesurer le taux d'uréogenèse. Le taux d'uréogenèse a été dérivé de la manière suivante :
|
Au départ (jour 0), semaines 6, 12, 20, 24, fin de l'étude (semaine 52). L'ASC a été dérivée sur la base des points temporels suivants : 0,5, 1, 1,5, 2, 3 et 4 heures après l'administration.
|
|
Changement de la ligne de base au fil du temps dans la zone sous la courbe du temps zéro à 24 heures (AUC0-24) de l'ammoniac plasmatique
Délai: Au départ (jour 0), semaines 6, 12, 24, fin de l'étude (semaine 52). L'ASC a été dérivée sur la base de la pré-dose (temps 0) et d'environ 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 heures (± 5 minutes) après la dose.
|
Au départ (jour 0), semaines 6, 12, 24, fin de l'étude (semaine 52). L'ASC a été dérivée sur la base de la pré-dose (temps 0) et d'environ 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 heures (± 5 minutes) après la dose.
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Autres numéros d'identification d'étude
- 301OTC01
- 2016-001057-40 (Numéro EudraCT)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .