DTX301:n (scAAV8OTC) turvallisuus- ja annoksenmääritystutkimus aikuisilla, joilla on myöhään alkanut ornitiinitranskarbamylaasin (OTC) puutos (CAPtivate)
Vaihe 1/2, avoin turvallisuus- ja annoksenmääritystutkimus adeno-assosioituneen viruksen (AAV) serotyypin 8 (AAV8) välittämästä ihmisen ornitiinitranskarbamylaasin (OTC) geenisiirrosta aikuisilla, joilla on myöhään alkanut OTC-puutos
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tukikelpoiset osallistujat saavat yhden suonensisäisen DTX301-infuusion. Annoksen nostaminen suoritetaan mallin mukaan, joka käyttää kerättyjä tietoja annoksen turvallisuusprofiilin ennustamiseen optimaalisen biologisen annoksen (OBD) määrittämiseksi. Päätös siirtyä seuraavaan annoskohorttiin tehdään sen jälkeen, kun tietojen seurantakomitea (DMC) on arvioinut kaikkien annoskohortin osallistujien turvallisuustiedot. Osallistujia seurataan 52 viikon ajan annostelun jälkeen. Tämän tutkimuksen päätyttyä osallistujia pyydetään ilmoittautumaan 4 vuoden jatkotutkimukseen DTX301:n pitkän aikavälin (yhteensä 5 vuotta) turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi.
Tämän tutkimuksen julkaisi aiemmin Dimension Therapeutics, jonka Ultragenyx on ostanut.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
A Coruna
-
Santiago de Compostela, A Coruna, Espanja, 15706
- Hospital Clinico Universitario de Santiago
-
-
Vizcaya
-
Barakaldo, Vizcaya, Espanja, 48903
- Hospital Universitario de Cruzes
-
-
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Kanada, T3B 6A8
- Alberta's Children's Hospital
-
-
-
-
-
Birmingham, Yhdistynyt kuningaskunta, B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
-
-
London City
-
London, London City, Yhdistynyt kuningaskunta, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology & Neurosurgery
-
-
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Yhdysvallat, 80045
- The Children's Hospital Colorado
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02115
- Boston Children's Hospital
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10029-6508
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Yhdysvallat, 44106
- University Hospital Cleveland Medical Center/Case Western Reserve University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Tärkeimmät osallistumiskriteerit:
- 18-vuotiaat miehet ja naiset, joilla on dokumentoitu diagnoosi myöhäisestä alkamisesta (määritelty merkkien ja oireiden ensimmäiseksi ilmentymäksi ≥1 kuukauden iässä) OTC-puutos, vahvistettu entsymaattisella, biokemiallisella tai molekyylitestillä
- Dokumentoitu historia ≥1 oireellisesta hyperammonemiatapahtumasta ammoniakin ollessa ≥100 µmol/l.
- Koehenkilön OTC-puutos on stabiili, minkä todistaa joko a) ei kliinisiä hyperammonemian oireita TAI b) ammoniakkitaso
- Jatkuvalla päivittäisellä vakaalla annoksella ammoniakkia poistajahoitoa ≥ 4 viikon ajan.
- Miesten ja kaikkien hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisyä geeninsiirron aikana ja 52 viikon ajan DTX301:n annon jälkeen.
Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:
- Seulonnassa tai lähtötilanteessa (päivä 0) plasman ammoniakkitaso ≥ 100 μmol/L potilailla, joilla on historiallisesti säilynyt normaalit ammoniakkitasot; TAI plasman ammoniakkitaso ≥ 200 μmol/L potilailla, jotka eivät historiallisesti pystyneet täysin kontrolloimaan ammoniakkitasoja lähtötilanteen hoidolla; TAI hyperammonemian merkkejä ja oireita.
- Maksansiirto, mukaan lukien hepatosyyttisoluhoito/siirto.
- Maksasairaushistoria
- Merkittävä maksatulehdus tai kirroosi
- Seerumin kreatiniini > 2,0 mg/dl.
- Osallistuminen toiseen lääketieteelliseen tutkimukseen (mukaan lukien toinen geeninsiirtokoe) 3 kuukauden sisällä seulonnasta
- Raskaana tai imettävänä
Huomaa, että protokollakohtaisesti voidaan soveltaa muita sisällyttämis-/poissulkemisehtoja.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kohortti 1: DTX301 2,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 2,0 × 10^12 GC/kg annetaan yhtenä perifeerisenä IV-infuusiona.
Reaktiivista kortikosteroidia kapeneva hoito-ohjelma annetaan ohjaamaan ohimeneviä vektorin aiheuttamia maksavaikutuksia.
Natriumasetaattia käytetään merkkiaineena ureageneesin nopeuden mittaamiseen.
|
replikoitumaton, rekombinantti scAAV8, joka koodaa ihmisen ornitiinitranskarbamylaasia (OTC)
Muut nimet:
Oraalinen prednisoni [tai oraalinen prednisoloni] 60 mg/vrk viikko 1, 40 mg/vrk Viikko 2, 30 mg/vrk Viikot 3 ja 4, kapeneva 5 mg/viikko viikolla 5 ja sen jälkeen, kunnes maksaentsyymiarvot palautuvat lähtötasolle. Kortikosteroidihoitoa harkitaan, kun osallistujan alaniiniaminotransferaasin (ALT) taso ylittää normaalin ylärajan (ULN) ja tutkija katsoi ALAT-arvon nousun liittyvän DTX301:een. |
|
Kokeellinen: Kohortti 2: DTX301 6,0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 6,0 × 10^12 GC/kg annetaan yhtenä perifeerisenä IV-infuusiona.
Reaktiivista kortikosteroidia kapeneva hoito-ohjelma annetaan ohjaamaan ohimeneviä vektorin aiheuttamia maksavaikutuksia.
Natriumasetaattia käytetään merkkiaineena ureageneesin nopeuden mittaamiseen.
|
replikoitumaton, rekombinantti scAAV8, joka koodaa ihmisen ornitiinitranskarbamylaasia (OTC)
Muut nimet:
Oraalinen prednisoni [tai oraalinen prednisoloni] 60 mg/vrk viikko 1, 40 mg/vrk Viikko 2, 30 mg/vrk Viikot 3 ja 4, kapeneva 5 mg/viikko viikolla 5 ja sen jälkeen, kunnes maksaentsyymiarvot palautuvat lähtötasolle. Kortikosteroidihoitoa harkitaan, kun osallistujan alaniiniaminotransferaasin (ALT) taso ylittää normaalin ylärajan (ULN) ja tutkija katsoi ALAT-arvon nousun liittyvän DTX301:een. |
|
Kokeellinen: Kohortti 3: DTX301 1,0 × 10^13 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0 × 10^13 GC/kg annetaan yhtenä perifeerisenä IV-infuusiona.
Reaktiivista kortikosteroidia kapeneva hoito-ohjelma annetaan ohjaamaan ohimeneviä vektorin aiheuttamia maksavaikutuksia.
Natriumasetaattia käytetään merkkiaineena ureageneesin nopeuden mittaamiseen.
|
replikoitumaton, rekombinantti scAAV8, joka koodaa ihmisen ornitiinitranskarbamylaasia (OTC)
Muut nimet:
Oraalinen prednisoni [tai oraalinen prednisoloni] 60 mg/vrk viikko 1, 40 mg/vrk Viikko 2, 30 mg/vrk Viikot 3 ja 4, kapeneva 5 mg/viikko viikolla 5 ja sen jälkeen, kunnes maksaentsyymiarvot palautuvat lähtötasolle. Kortikosteroidihoitoa harkitaan, kun osallistujan alaniiniaminotransferaasin (ALT) taso ylittää normaalin ylärajan (ULN) ja tutkija katsoi ALAT-arvon nousun liittyvän DTX301:een. |
|
Kokeellinen: Kohortti 4: DTX301 1,0 x 10^13 GC/kg + profylaktiset kortikosteroidit
Ennen DTX301:n (scAAV8OTC) annostelua annetaan profylaktinen kortikosteroidien kapeneva hoito-ohjelma (oraalinen prednisoni [tai prednisoloni], 60 mg kapeneva 9 viikon aikana) ohimenevien vektorin aiheuttamien maksavaikutusten estämiseksi tai minimoimiseksi.
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0 x 10^13 GC/kg annettuna yhtenä perifeerisenä IV-infuusiona.
Natriumasetaattia käytetään merkkiaineena ureageneesin nopeuden mittaamiseen.
|
replikoitumaton, rekombinantti scAAV8, joka koodaa ihmisen ornitiinitranskarbamylaasia (OTC)
Muut nimet:
Oraalinen prednisoni [tai oraalinen prednisoloni] 60 mg/vrk vähintään 5 päivää ennen DTX301:n antoa, kapeneva 9 viikon ajan. Ennaltaehkäisevä kortikosteroidien kapeneva hoito-ohjelma annetaan estämään tai minimoimaan ohimeneviä vektorin aiheuttamia maksavaikutuksia. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osallistujien määrä, joilla on haittatapahtumia (AE), hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (TEAE), vakavia haittatapahtumia (SAE), kuolemantapauksia ja lopettamiseen johtavia TEAE-tapahtumia
Aikaikkuna: AE ennen annostelua: Tietoon perustuvan suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittamisesta ensimmäiseen tutkimuslääkkeen annokseen. TEAE: Ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tutkimuksen loppuun (viikko 52).
|
AE: mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma riippumatta sen syy-yhteydestä tutkimustuotteeseen.
TEAE: kaikki tapahtumat, joita ei ole esiintynyt ennen altistumista tutkimustuotteelle, tai mikä tahansa jo esiintyvä tapahtuma, joka pahenee joko intensiteetissä tai esiintymistiheydessä tutkimustuotteelle altistumisen jälkeen.
SAE: kaikki tapahtumat, jotka johtavat kuolemaan; on välittömästi hengenvaarallinen; vaatii sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämistä; johtaa jatkuvaan tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen; johtaa synnynnäiseen epämuodostukseen/sikiövaurioon; on tutkijan mukaan tärkeä lääketieteellinen tapahtuma.
AE-intensiteetti arvioitiin asteikoksi 1 (lievä), 2 (kohtalainen), 3 (vakava), 4 (hengenvaarallinen) tai 5 (kuolema) National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) mukaan. .
Tutkimustuotteen suhde tai yhteys AE:n aiheuttamiseen tai siihen edistämiseen luonnehdittiin seuraavasti: ei liity toisiinsa; mahdollista; todennäköisesti; varmaa.
|
AE ennen annostelua: Tietoon perustuvan suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittamisesta ensimmäiseen tutkimuslääkkeen annokseen. TEAE: Ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tutkimuksen loppuun (viikko 52).
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos lähtötasosta ajan myötä ureageneesinopeudessa
Aikaikkuna: Lähtötilanne (päivä 0), viikot 6, 12, 20, 24, tutkimuksen loppu (viikko 52). AUC laskettiin seuraavien ajankohtien perusteella: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 ja 4 tuntia annoksen jälkeen.
|
Muutos perustasosta ureageneesin nopeudessa (mitattuna [13C]urean muodostumisella 4 tunnin aikana) määritettynä kaasukromatografisella massaspektrometrialla ajan kuluessa 52 viikkoon DTX301:n IV-antamisen jälkeen. Natriumasetaattia käytettiin merkkiaineena ureageneesin nopeuden mittaamiseen. Ureageneesin nopeus johdettiin seuraavalla tavalla:
|
Lähtötilanne (päivä 0), viikot 6, 12, 20, 24, tutkimuksen loppu (viikko 52). AUC laskettiin seuraavien ajankohtien perusteella: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 ja 4 tuntia annoksen jälkeen.
|
|
Muutos perusviivasta ajan myötä käyrän alla alueella nolla-ajasta 24 tuntiin (AUC0-24) plasmaammoniakkia
Aikaikkuna: Lähtötilanne (päivä 0), viikot 6, 12, 24, tutkimuksen loppu (viikko 52). AUC laskettiin ennen annosta (aika 0) ja noin 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 tuntia (±5 minuuttia) annoksen jälkeen.
|
Lähtötilanne (päivä 0), viikot 6, 12, 24, tutkimuksen loppu (viikko 52). AUC laskettiin ennen annosta (aika 0) ja noin 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 tuntia (±5 minuuttia) annoksen jälkeen.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muut tutkimustunnusnumerot
- 301OTC01
- 2016-001057-40 (EudraCT-numero)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .