Исследование безопасности и подбора дозы DTX301 (scAAV8OTC) у взрослых с поздним дефицитом орнитинтранскарбамилазы (OTC) (CAPtivate)
Фаза 1/2, открытое исследование безопасности и подбора дозы опосредованного аденоассоциированным вирусом (AAV) серотипа 8 (AAV8) переноса генов человеческой орнитинтранскарбамилазы (OTC) у взрослых с поздним дефицитом OTC
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Приемлемые участники получат одну внутривенную инфузию DTX301. Повышение дозы будет проводиться в соответствии с моделью, которая использует собранные данные для прогнозирования профиля безопасности дозы с целью определения оптимальной биологической дозы (ОБД). Решение о переходе к следующей когорте дозы будет принято после того, как комитет по мониторингу данных (DMC) оценит данные по безопасности для всех участников группы, получающей дозу. Участники будут наблюдаться в течение 52 недель после введения дозы. После завершения этого исследования участников попросят зарегистрироваться в 4-летнем расширенном исследовании для оценки долгосрочной (в общей сложности 5 лет) безопасности и эффективности DTX301.
Это исследование было ранее опубликовано компанией Dimension Therapeutics, которая была приобретена Ultragenyx.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
A Coruna
-
Santiago de Compostela, A Coruna, Испания, 15706
- Hospital Clínico Universitario de Santiago
-
-
Vizcaya
-
Barakaldo, Vizcaya, Испания, 48903
- Hospital Universitario de Cruzes
-
-
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Канада, T3B 6A8
- Alberta's Children's Hospital
-
-
-
-
-
Birmingham, Соединенное Королевство, B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
-
-
London City
-
London, London City, Соединенное Королевство, WC1N 3BG
- National Hospital for Neurology & Neurosurgery
-
-
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
- The Children's Hospital Colorado
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
- Boston Children's Hospital
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10029-6508
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Соединенные Штаты, 44106
- University Hospital Cleveland Medical Center/Case Western Reserve University
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Ключевые критерии включения:
- Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет с документально подтвержденным диагнозом позднего начала (определяется как первое проявление признаков и симптомов в возрасте ≥1 месяца) Дефицит безрецептурных препаратов, подтвержденный ферментативным, биохимическим или молекулярным тестированием
- Задокументированный анамнез ≥1 эпизода симптоматической гипераммониемии с аммиаком ≥100 мкмоль/л.
- Дефицит безрецептурных препаратов у субъекта стабилен, о чем свидетельствует либо а) отсутствие клинических симптомов гипераммониемии ИЛИ б) уровень аммиака
- При продолжающейся ежедневной стабильной дозе терапии поглотителями аммиака в течение ≥4 недель.
- Мужчины и все женщины детородного возраста должны быть готовы использовать эффективные средства контрацепции во время проведения переноса генов и в течение 52 недель после введения DTX301.
Ключевые критерии исключения:
- При скрининге или на исходном уровне (день 0) уровень аммиака в плазме ≥ 100 мкмоль/л у пациентов, которые в прошлом поддерживали нормальный уровень аммиака; ИЛИ уровень аммиака в плазме ≥ 200 мкмоль/л для пациентов, которые в прошлом не могли полностью контролировать уровень аммиака с помощью исходного лечения; ИЛИ признаки и симптомы гипераммониемии.
- Трансплантация печени, включая клеточную терапию/трансплантацию гепатоцитов.
- История болезни печени
- Значительное воспаление печени или цирроз
- Креатинин сыворотки > 2,0 мг/дл.
- Участие в другом исследовании экспериментальных лекарственных средств (включая другое исследование переноса генов) в течение 3 месяцев после скрининга.
- Беременные или кормящие
Обратите внимание, что для каждого протокола могут применяться дополнительные критерии включения/исключения.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Когорта 1: DTX301 2,0 × 10^12 ГХ/кг
DTX301 (scAAV8OTC) 2,0 × 10^12 ГК/кг будет вводиться в виде однократной периферической внутривенной инфузии.
Режим реактивного кортикостероида с постепенным снижением будет применяться для контроля временных эффектов на печень, вызванных переносчиками.
Ацетат натрия будет использоваться в качестве индикатора для измерения скорости образования мочевины.
|
нереплицирующийся рекомбинантный scAAV8, кодирующий орнитинтранскарбамилазу человека (OTC)
Другие имена:
Пероральный преднизолон [или пероральный преднизолон] 60 мг/день 1-я неделя, 40 мг/день 2-я неделя, 30 мг/день 3-я и 4-я недели, постепенно снижая дозу на 5 мг/неделю на 5-й неделе и далее, пока ферменты печени не вернутся к исходному уровню. Лечение кортикостероидами будет рассматриваться, когда уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) у участника превысит верхнюю границу нормы (ВГН) и исследователь сочтет, что повышение АЛТ связано с приемом DTX301. |
|
Экспериментальный: Когорта 2: DTX301 6,0 × 10^12 ГХ/кг
DTX301 (scAAV8OTC) 6,0 × 10^12 ГК/кг будет вводиться в виде однократной периферической внутривенной инфузии.
Режим реактивного кортикостероида с постепенным снижением будет применяться для контроля временных эффектов на печень, вызванных переносчиками.
Ацетат натрия будет использоваться в качестве индикатора для измерения скорости образования мочевины.
|
нереплицирующийся рекомбинантный scAAV8, кодирующий орнитинтранскарбамилазу человека (OTC)
Другие имена:
Пероральный преднизолон [или пероральный преднизолон] 60 мг/день 1-я неделя, 40 мг/день 2-я неделя, 30 мг/день 3-я и 4-я недели, постепенно снижая дозу на 5 мг/неделю на 5-й неделе и далее, пока ферменты печени не вернутся к исходному уровню. Лечение кортикостероидами будет рассматриваться, когда уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) у участника превысит верхнюю границу нормы (ВГН) и исследователь сочтет, что повышение АЛТ связано с приемом DTX301. |
|
Экспериментальный: Когорта 3: DTX301 1,0 × 10^13 ГХ/кг
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0 × 10^13 ГК/кг будет вводиться в виде однократной периферической внутривенной инфузии.
Режим реактивного кортикостероида с постепенным снижением будет применяться для контроля временных эффектов на печень, вызванных переносчиками.
Ацетат натрия будет использоваться в качестве индикатора для измерения скорости образования мочевины.
|
нереплицирующийся рекомбинантный scAAV8, кодирующий орнитинтранскарбамилазу человека (OTC)
Другие имена:
Пероральный преднизолон [или пероральный преднизолон] 60 мг/день 1-я неделя, 40 мг/день 2-я неделя, 30 мг/день 3-я и 4-я недели, постепенно снижая дозу на 5 мг/неделю на 5-й неделе и далее, пока ферменты печени не вернутся к исходному уровню. Лечение кортикостероидами будет рассматриваться, когда уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) у участника превысит верхнюю границу нормы (ВГН) и исследователь сочтет, что повышение АЛТ связано с приемом DTX301. |
|
Экспериментальный: Группа 4: DTX301 1,0x10^13 ГК/кг + профилактические кортикостероиды
Перед введением дозы DTX301 (scAAV8OTC) будет назначен профилактический режим постепенного снижения дозы кортикостероидов (преднизолон перорально [или преднизолон], 60 мг с постепенным снижением в течение 9 недель) для предотвращения или сведения к минимуму транзиторных эффектов на печень, вызванных переносчиками.
DTX301 (scAAV8OTC) 1,0x10^13 GC/кг, вводимый в виде однократной периферической внутривенной инфузии.
Ацетат натрия будет использоваться в качестве индикатора для измерения скорости образования мочевины.
|
нереплицирующийся рекомбинантный scAAV8, кодирующий орнитинтранскарбамилазу человека (OTC)
Другие имена:
Пероральный преднизолон [или пероральный преднизолон] 60 мг/день по крайней мере за 5 дней до введения DTX301 с постепенным снижением в течение 9 недель. Профилактическая схема постепенного снижения дозы кортикостероидов будет применяться для предотвращения или сведения к минимуму транзиторных эффектов на печень, вызванных переносчиками. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ), нежелательными явлениями, возникшими после лечения (ПНЯ), серьезными нежелательными явлениями (СНЯ), смертельными исходами и ПНЯ, приведшими к прекращению лечения
Временное ограничение: НЯ до дозирования: от подписания формы информированного согласия (ICF) до первой дозы исследуемого препарата. TEAE: от первой дозы исследуемого препарата до окончания исследования (неделя 52).
|
НЯ: любое неблагоприятное медицинское явление, независимо от его причинно-следственной связи с исследуемым продуктом.
TEAE: любое явление, отсутствовавшее до воздействия исследуемого продукта, или любое уже имеющееся явление, которое ухудшается либо по интенсивности, либо по частоте после воздействия исследуемого продукта.
SAE: любое событие, которое приводит к смерти; сразу опасно для жизни; требуется стационарная госпитализация или продление имеющейся госпитализации; приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности; приводит к врожденной аномалии/врожденному дефекту; По мнению следователя, это важное медицинское событие.
Интенсивность НЯ оценивалась как степень 1 (легкая), 2 (умеренная), 3 (тяжелая), 4 (угрожающая жизни) или 5 (смерть) в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI). .
Взаимосвязь или связь исследуемого продукта с возникновением НЯ или его вкладом в него характеризовались как: несвязанные; возможное; наверное; определенный.
|
НЯ до дозирования: от подписания формы информированного согласия (ICF) до первой дозы исследуемого препарата. TEAE: от первой дозы исследуемого препарата до окончания исследования (неделя 52).
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение скорости образования мочевины с течением времени по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень (день 0), недели 6, 12, 20, 24, конец исследования (неделя 52). AUC была получена на основе следующих моментов времени: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 и 4 часа после приема.
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем скорости уреагенеза (измеряемой по образованию [13C]мочевины в течение 4 часов), определяемой методом газовой хроматографии и масс-спектрометрии, с течением времени до 52 недель после внутривенного введения DTX301. Ацетат натрия использовали в качестве индикатора для измерения скорости уреагенеза. Скорость уреагенеза рассчитывали следующим образом:
|
Исходный уровень (день 0), недели 6, 12, 20, 24, конец исследования (неделя 52). AUC была получена на основе следующих моментов времени: 0,5, 1, 1,5, 2, 3 и 4 часа после приема.
|
|
Изменение от исходного уровня с течением времени в области под кривой от нулевого времени до 24 часов (AUC0-24) аммиака плазмы
Временное ограничение: Исходный уровень (день 0), недели 6, 12, 24, конец исследования (неделя 52). AUC была получена на основе до приема (время 0) и примерно через 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 часа (± 5 минут) после приема.
|
Исходный уровень (день 0), недели 6, 12, 24, конец исследования (неделя 52). AUC была получена на основе до приема (время 0) и примерно через 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24 часа (± 5 минут) после приема.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Другие идентификационные номера исследования
- 301OTC01
- 2016-001057-40 (Номер EudraCT)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .