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DTX301 (scAAV8OTC) 在晚发性鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症成人中的安全性和剂量探索研究 (CAPtivate)

2023年1月23日 更新者：Ultragenyx Pharmaceutical Inc

腺相关病毒 (AAV) 血清型 8 (AAV8) 介导的人鸟氨酸氨甲酰转氨酶 (OTC) 基因转移在晚发性 OTC 缺乏症成人中的 1/2 期开放标签安全性和剂量探索研究

这是 DTX301 在迟发性非处方药缺乏症成人中进行的一项 1/2 期、开放标签、单臂、多中心、安全性和剂量探索研究。 该研究的主要目的是确定单次静脉内 (IV) 剂量 DTX301 的安全性。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

符合条件的参与者将接受单次 IV 输注 DTX301。 剂量递增将根据一个模型进行，该模型使用收集到的数据来预测剂量的安全性，以确定最佳生物剂量（OBD）。 在数据监测委员会 (DMC) 评估了给药队列中所有参与者的安全数据后，将决定继续进行下一个剂量队列。 参与者将在给药后被随访 52 周。 完成本研究后，将要求参与者参加为期 4 年的扩展研究，以评估 DTX301 的长期（共 5 年）安全性和有效性。

这项研究之前由 Dimension Therapeutics 发布，该公司已被 Ultragenyx 收购。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

16

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • Alberta
      • Calgary、Alberta、加拿大、T3B 6A8
        • Alberta's Children's Hospital
  • 美国
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、美国、80045
        • The Children's Hospital Colorado
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02115
        • Boston Children's Hospital
    • New York
      • New York、New York、美国、10029-6508
        • Icahn School of Medicine at Mount Sinai
    • Ohio
      • Cleveland、Ohio、美国、44106
        • University Hospital Cleveland Medical Center/Case Western Reserve University
  • 英国
      • Birmingham、英国、B15 2TH
        • Queen Elizabeth Hospital
    • London City
      • London、London City、英国、WC1N 3BG
        • National Hospital for Neurology & Neurosurgery
  • 西班牙
    • A Coruna
      • Santiago de Compostela、A Coruna、西班牙、15706
        • Hospital Clinico Universitario de Santiago
    • Vizcaya
      • Barakaldo、Vizcaya、西班牙、48903
        • Hospital Universitario de Cruzes

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

关键纳入标准：

  1. ≥ 18 岁的男性和女性，有记录的迟发性诊断（定义为 ≥ 1 个月大时体征和症状的首次表现）OTC 缺乏症，通过酶促、生化或分子检测证实
  2. 记录有≥1 次症状性高氨血症事件且氨浓度≥100 µmol/L。
  3. 受试者的 OTC 缺乏症是稳定的，如 a) 没有高氨血症的临床症状或 b) 氨水平
  4. 正在进行每日稳定剂量的氨清除剂治疗≥4 周。
  5. 男性和所有有生育能力的女性必须愿意在基因转移给药时和 DTX301 给药后的 52 周内使用有效的避孕措施

关键排除标准：

  1. 在筛选或基线（第 0 天）时，对于历史上维持正常氨水平的患者，血浆氨水平 ≥ 100 μmol/L； OR 血浆氨水平 ≥ 200 μmol/L 对于历史上无法通过基线管理完全控制氨水平的患者；或高氨血症的体征和症状。
  2. 肝移植，包括肝细胞治疗/移植。
  3. 肝病史
  4. 严重的肝脏炎症或肝硬化
  5. 血清肌酐 >2.0 mg/dL。
  6. 筛选后 3 个月内参与另一项医学研究（包括另一项基因转移试验）
  7. 怀孕或哺乳

请注意，根据方案，可能适用额外的纳入/排除标准。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：队列 1：DTX301 2.0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 2.0 × 10^12 GC/kg 将作为单次外周静脉输注给药。 将施用反应性皮质类固醇逐渐减量方案以控制瞬时载体诱导的肝效应。 醋酸钠将用作示踪剂来测量尿素发生率。
遗传的：scAAV8OTC
编码人鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 的非复制型重组 scAAV8
其他名称：
  • DTX301
药品：反应性皮质类固醇减量方案

口服泼尼松 [或口服泼尼松龙] 第 1 周 60 毫克/天，第 2 周 40 毫克/天，第 3 周和第 4 周 30 毫克/天，第 5 周及以后逐渐减量 5 毫克/周，直到肝酶恢复到基线水平。

当参与者的谷丙转氨酶 (ALT) 水平超过正常上限 (ULN) 并且研究者认为 ALT 升高与 DTX301 相关时，将考虑使用皮质类固醇治疗。
实验性的：队列 2：DTX301 6.0 × 10^12 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 6.0 × 10^12 GC/kg 将作为单次外周静脉输注给药。 将施用反应性皮质类固醇逐渐减量方案以控制瞬时载体诱导的肝效应。 醋酸钠将用作示踪剂来测量尿素发生率。
遗传的：scAAV8OTC
编码人鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 的非复制型重组 scAAV8
其他名称：
  • DTX301
药品：反应性皮质类固醇减量方案

口服泼尼松 [或口服泼尼松龙] 第 1 周 60 毫克/天，第 2 周 40 毫克/天，第 3 周和第 4 周 30 毫克/天，第 5 周及以后逐渐减量 5 毫克/周，直到肝酶恢复到基线水平。

当参与者的谷丙转氨酶 (ALT) 水平超过正常上限 (ULN) 并且研究者认为 ALT 升高与 DTX301 相关时，将考虑使用皮质类固醇治疗。
实验性的：队列 3：DTX301 1.0 × 10^13 GC/kg
DTX301 (scAAV8OTC) 1.0 × 10^13 GC/kg 将作为单次外周静脉输注给药。 将施用反应性皮质类固醇逐渐减量方案以控制瞬时载体诱导的肝效应。 醋酸钠将用作示踪剂来测量尿素发生率。
遗传的：scAAV8OTC
编码人鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 的非复制型重组 scAAV8
其他名称：
  • DTX301
药品：反应性皮质类固醇减量方案

口服泼尼松 [或口服泼尼松龙] 第 1 周 60 毫克/天，第 2 周 40 毫克/天，第 3 周和第 4 周 30 毫克/天，第 5 周及以后逐渐减量 5 毫克/周，直到肝酶恢复到基线水平。

当参与者的谷丙转氨酶 (ALT) 水平超过正常上限 (ULN) 并且研究者认为 ALT 升高与 DTX301 相关时，将考虑使用皮质类固醇治疗。
实验性的：队列 4：DTX301 1.0x10^13 GC/kg + 预防性皮质类固醇
在用 DTX301 (scAAV8OTC) 给药之前，将给予预防性皮质类固醇逐渐减量方案（口服泼尼松 [或泼尼松龙]，60 mg，在 9 周内逐渐减量）以预防或最小化载体诱导的短暂性肝效应。 DTX301 (scAAV8OTC) 1.0x10^13 GC/kg 作为单次外周静脉输注给药。 醋酸钠将用作示踪剂来测量尿素发生率。
遗传的：scAAV8OTC
编码人鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 的非复制型重组 scAAV8
其他名称：
  • DTX301
药品：预防性皮质类固醇减量方案

在 DTX301 给药前至少 5 天口服泼尼松 [或口服泼尼松龙] 60 mg/天，在 9 周内逐渐减量。

将实施预防性皮质类固醇逐渐减量方案以预防或最小化载体诱导的短暂性肝效应。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
出现不良事件 (AE)、治疗中出现的不良事件 (TEAE)、严重不良事件 (SAE)、死亡和导致停药的 TEAE 的参与者人数
大体时间：给药前的 AE：从签署知情同意书 (ICF) 到首次服用研究药物。 TEAE：从研究药物的第一次剂量到研究结束（第 52 周）。
AE：任何不良的医疗事件，无论其与研究产品的因果关系如何。 TEAE：在暴露于研究产品之前不存在的任何事件或在暴露于研究产品之后强度或频率恶化的任何已经存在的事件。 SAE：任何导致死亡的事件；立即危及生命；需要住院治疗或延长现有住院治疗；导致持续或严重的残疾/无能力；导致先天性异常/出生缺陷；据研究者称，这是一个重要的医疗事件。 根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE)，AE 强度被评为 1 级（轻度）、2 级（中度）、3 级（严重）、4 级（危及生命）或 5 级（死亡） . 研究产品在引起或促进 AE 方面的关系或关联被表征为：无关；可能的;大概;定。
给药前的 AE：从签署知情同意书 (ICF) 到首次服用研究药物。 TEAE：从研究药物的第一次剂量到研究结束（第 52 周）。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
尿素生成率随时间从基线的变化
大体时间：基线（第 0 天）、第 6、12、20、24 周，研究结束（第 52 周）。 AUC 基于以下时间点得出：给药后 0.5、1、1.5、2、3 和 4 小时。

在 DTX301 静脉给药后的 52 周内，通过气相色谱质谱法测定尿素​​生成速率（通过 4 小时内 [13C] 尿素的生成来衡量）相对于基线的变化。 乙酸钠用作示踪剂来测量尿素生成速率。

尿素发生率按以下方式推导：

  1. 从时间零到 240 分钟 (AUC0-240min) 的绝对 13C-尿素 (μmol/l/min) 的曲线下面积由线性梯形法则估计
  2. 绝对 13C-尿素的 AUC0-240min (µmol*min/L) 除以 669.56 µmol*min/L（即成人绝对 13C-尿素的 AUC0-240min控制）
  3. 将绝对 13C-尿素的正常 AUC0-240min 的百分比乘以 300 µmol*h/kg（即健康成人的近似尿素生成率），得出尿素生成率。
基线（第 0 天）、第 6、12、20、24 周，研究结束（第 52 周）。 AUC 基于以下时间点得出：给药后 0.5、1、1.5、2、3 和 4 小时。
血浆氨从零时间到 24 小时 (AUC0-24) 曲线下面积随时间从基线的变化
大体时间：基线（第 0 天）、第 6、12、24 周、研究结束（第 52 周）。 AUC 基于给药前（时间 0）和给药后约 2、4、8、12、16、20、24 小时（±5 分钟）得出。
基线（第 0 天）、第 6、12、24 周、研究结束（第 52 周）。 AUC 基于给药前（时间 0）和给药后约 2、4、8、12、16、20、24 小时（±5 分钟）得出。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Ultragenyx Pharmaceutical Inc

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年7月31日

初级完成 (实际的)

2021年12月16日

研究完成 (实际的)

2021年12月16日

研究注册日期

首次提交

2016年12月9日

首先提交符合 QC 标准的

2016年12月12日

首次发布 (估计)

2016年12月13日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2023年1月26日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年1月23日

最后验证

2023年1月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他研究编号

  • 301OTC01
  • 2016-001057-40 (EudraCT编号)

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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