グアデシタビンとペンブロリズマブの併用試験。 (HyPeR)

包含基準:

1. -組織学的または細胞学的に確認された進行性固形腫瘍、従来の治療法に難治性、または従来の治療法が存在しないか、患者によって拒否されている。
2. 少なくとも12週間の平均余命。
3. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスは0〜1で、過去2週間で大幅な悪化はありません（付録1）。
4. -RECIST 1.1によって評価される評価可能または測定可能な疾患。

5. 以下に示す範囲内の血液学的および生化学的指標。 これらの測定は、治験薬の投与前の 1 週間 (-7 日目から 1 日目) 以内に実行する必要があります。

   • ヘモグロビン (Hb) ≥ 9.0 g/dL
   • 絶対好中球数≧1.5×109/L
   • 血小板数≧100×109/L
   • -国際正規化比（INR）≤1.5x正常の上限（ULN）

または：

-プロトロンビン時間 ≤ 1.5x 正常上限 (ULN)

-血清ビリルビン≤1.5x ULN

または：

直接ビリルビン (総ビリルビンが ULN の 1.5 倍を超える患者の場合) ULN の 1.5 倍以下

• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5x ULN（肝転移がある患者の場合、≤5x ULNは許容されます）

• 計算されたクレアチニン クリアランス (施設基準による) ≥ 50 mL/分 6.18 歳以上。 7.書面による（署名および日付入りの）インフォームドコンセントであり、治療およびフォローアップに協力できる。

  8. PD-L1 (プログラム死リガンド 1) 分析のためのアーカイブ パラフィン包埋組織 (利用​​可能な場合) の使用に同意する 9. ベースライン時およびサイクル 2 で新鮮な腫瘍生検を提供することに同意する 腫瘍病変の 8 日目照射された（放射線の以前の部位で進行した腫瘍は、PD-L1の特徴付けのために許可されます。他の例外は、主任研究者との協議後に考慮される場合があります）。

  10.出産の可能性のある女性被験者は、最初の投与を受ける前の14日以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません 治験薬。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

  11.出産の可能性のある女性被験者は、2つの避妊方法を使用するか、外科的に無菌である必要があります。または、研究の過程で異性愛活動を控える必要があります 治験薬の最後の投与から6か月後。 出産の可能性のある対象は、外科的に不妊手術を受けていないか、1 年以上月経がない人です。 グアデシタビンの代謝産物であるデシタビンは生殖能力に影響を与える可能性があるため、卵母細胞の凍結保存について女性患者と話し合う必要があります。

  12. 男性被験者は、試験治療の初回投与から開始し、試験治療の最終投与から 6 か月後まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 グアデシタビンの代謝産物であるデシタビンは生殖能力に影響を与える可能性があるため、精子の凍結保存について男性患者と話し合う必要があります。

除外基準:

1. -治療前の過去4週間（ニトロソウレア、マイトマイシンCの場合は6週間、治験薬の場合は4週間）の放射線療法（一時的な理由による短いコースを除く）、内分泌療法、免疫療法または化学療法、黄体形成ホルモン放出によるホルモン療法を除くCRPC 患者の内科的去勢のためのホルモン (LHRH) アナログは許可されています。
2. -患者には、進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。 例外には、皮膚の基底細胞がん、皮膚の扁平上皮がん、治癒の可能性がある治療を受けた上皮内膀胱がんまたは子宮頸がんが含まれます。
3. -無症候性でない限り、脊髄圧迫または脳転移があり、治療を受け、安定しており、研究治療の開始前に少なくとも4週間ステロイドを必要としない。

4. 以前の治療による進行中の毒性症状。 これに対する例外は次のとおりです。

   • -治験責任医師の意見では、患者を除外すべきではないグレード1の毒性
   • あらゆるグレードの脱毛症
5. -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 試験治療の最初の投与前の14日以内。 コルチコステロイドの生理学的用量の使用は、主治医との協議後に承認される場合があります。
6. -過去3か月以内に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。 シェーグレン症候群の患者は研究から除外されません。 さらに、免疫療法による治療でグレード2以上の免疫関連AEを経験した患者は、研究から除外されます。
7. 間質性肺疾患の証拠があります。
8. -ステロイド治療を必要とする（非感染性）肺臓炎の病歴があるか、活動性肺炎があります。 肺炎には、急性間質性肺炎、肺炎および特発性肺炎症候群が含まれる。
9. 全身療法が必要な活動性感染症。
10. -研究療法の開始予定から30日以内に生ワクチンを接種しました。 注: 注射用の季節性インフルエンザ ワクチンに使用される不活化ウイルス ワクチンは許可されます。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン（例： FluMist®) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
11. 大手術（軽微な手術を除く。 患者がまだ回復していない血管アクセスの配置）。
12. -重度または制御されていない非悪性全身性疾患のため、医学的リスクが高い。制御されていない活動性感染、活動性出血素因を含む。
13. B型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）に対して血清学的に陽性であることが知られています。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。

14. 以下の心臓基準のいずれか：

    • 平均安静時補正 QT 間隔 (QTc) > 470 ミリ秒 3 つの連続した心電図 (ECG) から得られ、互いに 5 分以内。
    • 安静時心電図のリズム、伝導または形態における臨床的に重大な異常。 完全な左脚ブロック、第 3 度心臓ブロック。
    • 心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、40歳未満の原因不明の突然死など、QTc延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因、またはQT延長を延長することが知られている併用薬QT間隔
    • -過去6か月間の次の手順または状態のいずれかの経験：冠動脈バイパス移植、血管形成術、血管ステント、心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会[NYHAグレード2（付録4を参照）]
    • コントロールされていない高血圧 - 収縮期血圧 >160mmHg および/または拡張期血圧 >100mmHg
    • -左心室駆出率（LVEF）が制度上の正常下限を下回っています。
15. -グアデシタビンまたはペンブロリズマブの活性または不活性賦形剤、または類似の化学構造またはクラスを持つ薬物に対する過敏症の病歴 いずれかの薬剤。
16. -グアデシタビンとペムブロリズマブのこの第I相試験に参加している間、別の介入臨床試験に参加しているか、参加する予定です。 観察試験への参加は許容されます。
17. -治験責任医師の意見では、患者を臨床試験の良い候補にしないその他の状態。