Комбинированное исследование гвадецитабина и пембролизумаба. (HyPeR)

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденные распространенные солидные опухоли, не поддающиеся обычному лечению, или для которых не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее.
2. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
3. Состояние показателей Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 без значительного ухудшения в течение предыдущих 2 недель (Приложение 1).
4. Поддающееся оценке или измерению заболевание согласно RECIST 1.1.

5. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели (от -7 дня до дня 1) до введения любого исследуемого лекарственного средства.

   • Гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
   • Международное нормализованное отношение (INR) ≤ 1,5x верхний предел нормы (ULN)

Или:

Протромбиновое время ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)

- Билирубин сыворотки ≤1,5x ULN

Или:

Прямой билирубин (для пациентов с общим билирубином >1,5xВГН) ≤1,5xВГН

• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5х ВГН (для пациентов с метастазами в печень допустимо ≤ 5х ВГН)

• Расчетный клиренс креатинина (согласно установленному стандарту) ≥ 50 мл/мин 6,18 лет и старше. 7. Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением.

  8. Согласиться на использование архивной ткани, залитой в парафин (если она имеется) для анализа PD-L1 (лиганд запрограммированной смерти 1). 9. Согласиться на получение свежей биопсии опухоли на исходном уровне и на 8-й день цикла 2 опухолевого поражения, ранее не облученные (опухоли, прогрессирующие в предшествующем месте облучения, разрешены для характеристики PD-L1, другие исключения могут быть рассмотрены после консультации с главным исследователем).

  10. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 14 дней до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  11. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Субъектами детородного возраста являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций более 1 года. Децитабин, метаболит гуадецитабина, может влиять на фертильность, поэтому с пациентками следует обсудить возможность криоконсервации ооцитов.

  12. Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемой терапии. Децитабин, метаболит гуадецитабина, может влиять на фертильность, поэтому с пациентами мужского пола следует обсудить возможность криоконсервации спермы.

Критерий исключения:

1. Лучевая терапия (кроме краткосрочного курса по паллиативным показаниям), эндокринная терапия, иммунотерапия или химиотерапия в течение предшествующих четырех недель (шесть недель для нитрозомочевины, Митомицина-С и 4 недели для исследуемых лекарственных средств) до начала лечения, за исключением гормональной терапии лютеинизирующим гормоном, высвобождающим гормон аналоги гормона (LHRH) для медикаментозной кастрации у пациентов с КРРПЖ, которые разрешены.
2. У пациента имеется известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, рак мочевого пузыря in situ или рак шейки матки, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
3. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, за исключением случаев, когда заболевание протекает бессимптомно, лечится и является стабильным и не требует приема стероидов в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.

4. Продолжающиеся токсические проявления предыдущего лечения. Исключениями являются:

   • Токсичность 1 степени, которая, по мнению исследователя, не должна исключать пациента
   • Алопеция любой степени
5. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы пробного лечения. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с главным исследователем.
6. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 3 месяцев (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения. Пациенты с синдромом Шегрена не будут исключены из исследования. Кроме того, из исследования будут исключены пациенты, у которых наблюдались иммунозависимые НЯ степени 2 или выше при лечении иммунотерапией.
7. Имеются признаки интерстициального заболевания легких.
8. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, требующий лечения стероидами, или имеет активный пневмонит. Пневмонит включает острый интерстициальный пневмонит, пневмонит и синдром идиопатической пневмонии.
9. Активная инфекция, требующая системной терапии.
10. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Разрешены вакцины с убитыми вирусами, используемые для вакцин против сезонного гриппа для инъекций; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены к применению.
11. Крупная хирургия (за исключением мелких процедур, т.е. размещение сосудистого доступа), от которого больной еще не оправился.
12. Высокий медицинский риск из-за тяжелого или неконтролируемого незлокачественного системного заболевания, включая активную неконтролируемую инфекцию, активный геморрагический диатез.
13. Известно, что они серологически положительны в отношении гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.

14. Любой из следующих сердечных критериев:

    • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc) > 470 мс, полученный из 3 последовательных электрокардиограмм (ЭКГ) с интервалом 5 минут друг от друга.
    • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца III степени.
    • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любые сопутствующие лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT. интервал QT
    • Опыт любой из следующих процедур или состояний за предшествующие 6 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность New York Heart Association [NYHA Grade 2 (см. Приложение 4)]
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия - систолическое АД >160 мм рт.ст. и/или диастолическое АД >100 мм рт.ст.
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нижнего предела нормы.
15. Гиперчувствительность в анамнезе к активным или неактивным вспомогательным веществам гуадецитабина или пембролизумаба или препаратам с аналогичной химической структурой или классом любому агенту.
16. Является участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании, принимая участие в этом исследовании фазы I гуадецитабина и пембролизумаба. Участие в обсервационном испытании было бы приемлемым.
17. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического испытания.