Guadesitabiinin ja pembrolitsumabin yhdistelmätutkimus. (HyPeR)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistetut pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet, jotka eivät kestä tavanomaista hoitoa tai joille ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy niistä.
2. Elinajanodote vähintään 12 viikkoa.
3. Eastern Co-operative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1 ilman merkittävää heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana (Liite 1).
4. Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus RECISTin arvioituna 1.1.

5. Hematologiset ja biokemialliset indeksit alla esitetyillä alueilla. Nämä mittaukset on tehtävä viikon sisällä (päivä -7 - päivä 1) ennen minkä tahansa tutkimuslääkkeen antamista.

   • Hemoglobiini (Hb) ≥ 9,0 g/dl
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5x normaalin yläraja (ULN)

Tai:

Protrombiiniaika ≤ 1,5x normaalin yläraja (ULN)

- Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN

Tai:

Suora bilirubiini (potilaille, joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 x ULN) ≤ 1,5 x ULN

• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (potilaille, joilla on maksametastaaseja ≤ 5 x ULN on sallittu)

• Laskettu kreatiniinipuhdistuma (laitoksen standardien mukaan) ≥ 50 ml/min 6,18 vuotta tai enemmän. 7. Kirjallinen (allekirjoitettu ja päivätty) tietoinen suostumus ja kyettävä toimimaan yhteistyössä hoidon ja seurannan kanssa.

  8. Hyväksy arkistoidun parafiiniin upotetun kudoksen (jos saatavilla) käyttäminen PD-L1-analyysissä (ohjelmoitu kuolemaligandi 1) 9. Hyväksy tuoreen kasvainbiopsian toimittamisesta lähtötilanteessa ja syklin 2 8. päivänä kasvainleesiosta, jota ei ole aikaisemmin ollut säteilytetty (aikaisemmassa säteilytyskohdassa etenevät kasvaimet ovat sallittuja PD-L1:n karakterisoinnissa, muita poikkeuksia voidaan harkita päätutkijan kanssa kuultuaan).

  10. Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla koehenkilöillä tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 14 vuorokauden kuluessa ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

  11. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättäytymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tutkimuksen ajan 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkityksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevia ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden. Desitabiini, guadesitabiinin metaboliitti, voi vaikuttaa hedelmällisyyteen, joten munasolujen kylmäsäilytyksestä tulee keskustella naispotilaiden kanssa.

  12. Miespuolisten koehenkilöiden tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Desitabiini, guadesitabiinin metaboliitti, voi vaikuttaa hedelmällisyyteen, joten siittiöiden kylmäsäilytyksestä tulee keskustella miespotilaiden kanssa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Sädehoito (paitsi palliatiivisista syistä lyhyt kurssi), endokriininen hoito, immunoterapia tai kemoterapia edellisten neljän viikon aikana (kuusi viikkoa nitrosoureoilla, mitomysiini-C:llä ja 4 viikkoa tutkimuslääkkeillä) ennen hoitoa, lukuun ottamatta hormonaalista hoitoa luteinisoivaa hormonia vapauttavalla aineella hormoni (LHRH) analogit lääketieteelliseen kastraatioon potilailla, joilla on CRPC, jotka ovat sallittuja.
2. Potilaalla on tiedossa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ virtsarakon tai kohdunkaulan syöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
3. Selkäytimen kompressio tai metastaasit aivoissa, elleivät ne ole oireettomia, hoidettuja ja stabiileja eivätkä vaadi steroideja vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.

4. Jatkuvat aikaisempien hoitojen toksiset oireet. Poikkeuksia tähän ovat:

   • Asteen 1 toksisuus, jonka ei pitäisi tutkijan mielestä sulkea pois potilasta
   • Kaikenlainen hiustenlähtö
5. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä koehoitoannosta. Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö voidaan hyväksyä päätutkijan kuulemisen jälkeen.
6. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 3 kuukauden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona. Sjogrenin oireyhtymää sairastavia potilaita ei suljeta pois tutkimuksesta. Lisäksi tutkimuksesta suljetaan pois potilaat, joilla on 2. asteen tai korkeamman asteen immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia immunoterapiahoidon aikana.
7. Sillä on näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.
8. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroidihoitoa, tai hänellä on aktiivinen keuhkotulehdus. Pneumoniitti sisältää akuutin interstitiaalisen pneumoniitin, keuhkotulehduksen ja idiopaattisen keuhkokuume-oireyhtymän.
9. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
10. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Tapetut virusrokotteet, joita käytetään kausi-influenssarokotteisiin ruiskeena, ovat sallittuja; kuitenkin intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
11. Suuret leikkaukset (pois lukien pienet toimenpiteet, esim. verisuonet), joista potilas ei ole vielä toipunut.
12. Suurella lääketieteellisellä riskillä vakavan tai hallitsemattoman ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden vuoksi, mukaan lukien aktiivinen hallitsematon infektio, aktiivinen verenvuotodiateesi.
13. Tiedetään serologisesti positiiviseksi hepatiitti B:lle, hepatiitti C:lle tai ihmisen immuunikatovirukselle (HIV). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.

14. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

    • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 ms, saatu kolmesta peräkkäisestä EKG:stä 5 minuutin sisällä toisistaan.
    • Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos.
    • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pitenemisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa. QT-aika
    • Kokemus jostakin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista edellisten 6 kuukauden aikana: sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, vaskulaarinen stentti, sydäninfarkti, angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association [NYHA Grade 2 (katso liite 4)]
    • Hallitsematon verenpaine - systolinen verenpaine > 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg
    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle laitoksen normaalin alarajan.
15. Aiempi yliherkkyys guadesitabiinin tai pembrolitsumabin aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin jommallakummalla aineella.
16. Osallistuu tai aikoo osallistua toiseen interventiotutkimukseen osallistuessaan tähän guadesitabiinia ja pembrolitsumabia koskevaan I vaiheen tutkimukseen. Osallistuminen havainnointitutkimukseen olisi hyväksyttävää.
17. Mikä tahansa muu tila, joka ei tutkijan mielestä tekisi potilaasta hyvää ehdokasta kliiniseen tutkimukseen.