Kombinationsstudie af Guadecitabine og Pembrolizumab. (HyPeR)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer, refraktære over for konventionel behandling, eller for hvilke der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten.
2. Forventet levetid på mindst 12 uger.
3. Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1 uden signifikant forringelse i løbet af de foregående 2 uger (bilag 1).
4. Evaluerbar eller målbar sygdom vurderet af RECIST 1.1.

5. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor. Disse målinger skal udføres inden for en uge (dag -7 til dag 1) før administration af ethvert forsøgslægemiddel.

   • Hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
   • International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5x øvre normalgrænse (ULN)

Eller:

Protrombintid ≤ 1,5x øvre normalgrænse (ULN)

- Serumbilirubin ≤1,5x ULN

Eller:

Direkte bilirubin (til patienter med total bilirubin >1,5x ULN) ≤ 1,5x ULN

• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5x ULN (til patienter med levermetastaser ≤ 5x ULN er tilladt)

• Beregnet kreatininclearance (pr. institutionel standard) ≥ 50 ml/min 6,18 år eller derover. 7. Skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke og være i stand til at samarbejde om behandling og opfølgning.

  8. Accepter brugen af ​​arkivparaffin-indlejret væv (hvis tilgængeligt) til PD-L1 (programmeret dødsligand 1)-analyse 9. Accepter at give en frisk tumorbiopsi ved baseline og på cyklus 2 Dag 8 af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet (tumorer, der skrider frem på et tidligere strålingssted, tillades til PD-L1-karakterisering, andre undtagelser kan overvejes efter samråd med hovedefterforskeren).

  10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 14 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

  11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 6 måneder efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i >1 år. Decitabin, en metabolit af Guadecitabine, kan påvirke fertiliteten, og derfor bør oocytkryokonservering diskuteres med kvindelige patienter.

  12. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi, indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Decitabin, en metabolit af Guadecitabine, kan påvirke fertiliteten, og derfor bør kryokonservering af sædceller diskuteres med mandlige patienter.

Ekskluderingskriterier:

1. Strålebehandling (undtagen kort forløb af palliative årsager), endokrin terapi, immunterapi eller kemoterapi i de foregående fire uger (seks uger for nitrosoureas, Mitomycin-C og 4 uger for forsøgslægemidler) før behandling, undtagen hormonbehandling med luteiniserende hormonfrigørende hormon (LHRH) analoger til medicinsk kastration hos patienter med CRPC, som er tilladt.
2. Patienten har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ blære- eller livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
3. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke kræver steroider i mindst 4 uger før start af studiebehandling.

4. Løbende toksiske manifestationer af tidligere behandlinger. Undtagelser fra dette er:

   • Grad 1 toksicitet, som efter investigators opfattelse ikke bør udelukke patienten
   • Alopeci af enhver klasse
5. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. Anvendelse af fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med hovedefterforskeren.
6. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Patienter med Sjögrens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Derudover vil patienter, der oplevede en grad 2 eller højere immun-relaterede AE'er under behandling med immunterapi, blive udelukket fra undersøgelsen.
7. Har tegn på interstitiel lungesygdom.
8. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroidbehandling eller har aktiv pneumonitis. Pneumonitis omfatter akut interstitiel pneumonitis, pneumonitis og idiopatisk pneumonisyndrom.
9. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
10. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: De dræbte virusvacciner, der anvendes til sæsoninfluenzavacciner til injektion, er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f. FluMist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
11. Større operation (undtagen mindre indgreb, f.eks. placering af vaskulær adgang), hvorfra patienten endnu ikke er kommet sig.
12. Ved høj medicinsk risiko på grund af alvorlig eller ukontrolleret ikke-malign systemisk sygdom, herunder aktiv ukontrolleret infektion, aktiv blødningsdiatese.
13. Kendt for at være serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

14. Et af følgende hjertekriterier:

    • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek opnået fra 3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er) inden for 5 minutter fra hinanden.
    • Enhver klinisk signifikant abnormitet i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok.
    • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT interval
    • Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder: koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt New York Heart Association [NYHA grad 2 (se bilag 4)]
    • Ukontrolleret hypertension - Systolisk BP >160mmHg og/eller diastolisk BP >100mmHg
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under institutionel nedre normalgrænse.
15. Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af guadecitabin eller pembrolizumab eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse til begge midler.
16. Er deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg, mens du deltager i dette fase I-studie med guadecitabin og pembrolizumab. Deltagelse i et observationsforsøg vil være acceptabelt.
17. Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.