Kombinasjonsstudie av Guadecitabin og Pembrolizumab. (HyPeR)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte solide svulster, refraktære mot konvensjonell behandling, eller som ingen konvensjonell terapi eksisterer for eller som avvises av pasienten.
2. Forventet levealder på minst 12 uker.
3. Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1 uten signifikant forverring i løpet av de siste 2 ukene (vedlegg 1).
4. Evaluerbar eller målbar sykdom vurdert av RECIST 1.1.

5. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor. Disse målingene må utføres innen én uke (dag -7 til dag 1) før administrering av et undersøkelseslegemiddel.

   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5x øvre normalgrense (ULN)

Eller:

Protrombintid ≤ 1,5x øvre normalgrense (ULN)

- Serumbilirubin ≤1,5x ULN

Eller:

Direkte bilirubin (for pasienter med total bilirubin >1,5x ULN) ≤ 1,5x ULN

• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5x ULN (for pasienter med levermetastaser ≤ 5x ULN er tillatt)

• Beregnet kreatininclearance (per institusjonsstandard) ≥ 50 ml/min 6,18 år eller over. 7. Skriftlig (signert og datert) informert samtykke og være i stand til å samarbeide om behandling og oppfølging.

  8. Godta bruken av arkivparafininnstøpt vev (hvis tilgjengelig) for PD-L1 (programmert dødsligand 1)-analyse 9. Godta å gi en ny tumorbiopsi ved baseline og på syklus 2, dag 8 av en tumorlesjon som ikke tidligere har skjedd bestrålt (svulster som utvikler seg på et tidligere strålingssted er tillatt for PD-L1-karakterisering, andre unntak kan vurderes etter samråd med sjefsetterforskeren).

  10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 14 dager før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

  11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 metoder for prevensjon eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 6 måneder etter siste dose med studiemedisin. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i >1 år. Decitabin, en metabolitt av Guadecitabine, kan påvirke fertiliteten, og derfor bør nedfrysing av oocytter diskuteres med kvinnelige pasienter.

  12. Mannlige forsøkspersoner bør gå med på å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 6 måneder etter den siste dosen av studieterapien. Decitabin, en metabolitt av Guadecitabine, kan påvirke fertiliteten, og derfor bør kryokonservering av sædceller diskuteres med mannlige pasienter.

Ekskluderingskriterier:

1. Strålebehandling (unntatt kortkurs av palliative årsaker), endokrin terapi, immunterapi eller kjemoterapi i løpet av de foregående fire ukene (seks uker for nitrosoureas, Mitomycin-C og 4 uker for undersøkelsesmedisiner) før behandling, bortsett fra hormonbehandling med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) analoger for medisinsk kastrering hos pasienter med CRPC, som er tillatt.
2. Pasienten har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ blære- eller livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
3. Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke krever steroider i minst 4 uker før start av studiebehandling.

4. Pågående toksiske manifestasjoner av tidligere behandlinger. Unntak fra dette er:

   • Grad 1 toksisitet, som etter utrederens mening ikke bør utelukke pasienten
   • Alopecia uansett grad
5. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 14 dager før første dose av prøvebehandling. Bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med hovedetterforskeren.
6. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 3 månedene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling. Pasienter med Sjøgrens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien. I tillegg vil pasienter som opplevde en grad 2 eller høyere immunrelaterte bivirkninger under behandling med immunterapi bli ekskludert fra studien.
7. Har tegn på interstitiell lungesykdom.
8. Har en historie med (ikke-infeksiøs) lungebetennelse som krevde steroidbehandling eller har aktiv pneumonitt. Pneumonitt inkluderer akutt interstitiell pneumonitt, pneumonitt og idiopatisk pneumonisyndrom.
9. Aktiv infeksjon, som krever systemisk terapi.
10. Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: De drepte virusvaksinene som brukes til sesonginfluensavaksiner for injeksjon er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
11. Større kirurgi (unntatt mindre prosedyrer, f.eks. plassering av vaskulær tilgang) som pasienten ennå ikke har kommet seg fra.
12. Med høy medisinsk risiko på grunn av alvorlig eller ukontrollert ikke-malign systemisk sykdom inkludert aktiv ukontrollert infeksjon, aktiv blødningsdiatese.
13. Kjent for å være serologisk positiv for hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.

14. Noen av følgende hjertekriterier:

    • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek oppnådd fra 3 påfølgende elektrokardiogrammer (EKG) innen 5 minutter fra hverandre.
    • Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredje grads hjerteblokk.
    • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser, slik som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervall
    • Erfaring med noen av følgende prosedyrer eller tilstander i løpet av de foregående 6 månedene: koronar bypassgraft, angioplastikk, vaskulær stent, hjerteinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvikt New York Heart Association [NYHA grad 2 (se vedlegg 4)]
    • Ukontrollert hypertensjon - systolisk blodtrykk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under institusjonell nedre normalgrense.
15. Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av guadecitabin eller pembrolizumab eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse til begge midler.
16. Er en deltaker eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie, mens du deltar i denne fase I-studien med guadecitabin og pembrolizumab. Deltakelse i en observasjonsforsøk vil være akseptabelt.
17. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke ville gjøre pasienten til en god kandidat for den kliniske utprøvingen.