Estudo da Combinação de Guadecitabina e Pembrolizumabe. (HyPeR)

Critério de inclusão:

1. Tumores sólidos avançados confirmados histologicamente ou citologicamente, refratários ao tratamento convencional, ou para os quais não existe terapia convencional ou é recusado pelo paciente.
2. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
3. Status de desempenho do Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) de 0-1 sem deterioração significativa nas 2 semanas anteriores (Apêndice 1).
4. Doença avaliável ou mensurável avaliada pelo RECIST 1.1.

5. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Essas medições devem ser realizadas dentro de uma semana (Dia -7 ao Dia 1) antes da administração de qualquer medicamento experimental.

   • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN)

Ou:

Tempo de protrombina ≤ 1,5x limite superior do normal (LSN)

- Bilirrubina sérica ≤1,5x LSN

Ou:

Bilirrubina direta (para pacientes com bilirrubina total >1,5x LSN) ≤ 1,5x LSN

• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5x LSN (para pacientes com metástases hepáticas ≤ 5x LSN é permitido)

• Depuração de creatinina calculada (de acordo com o padrão institucional) ≥ 50 mL/min 6,18 anos ou mais. 7. Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento.

  8. Concordar com o uso de tecido embebido em parafina de arquivo (se disponível) para análise de PD-L1 (ligante de morte programada 1) 9. Concordar em fornecer uma biópsia de tumor recente na linha de base e no Ciclo 2 Dia 8 de uma lesão tumoral não anterior irradiado (tumores que progridem em um local anterior de radiação são permitidos para caracterização de PD-L1, outras exceções podem ser consideradas após consulta com o Investigador Chefe).

  10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 14 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

  11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 6 meses após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por >1 ano. A decitabina, um metabólito da Guadecitabina, pode afetar a fertilidade e, portanto, a criopreservação de oócitos deve ser discutida com pacientes do sexo feminino.

  12. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 6 meses após a última dose da terapia em estudo. A decitabina, um metabólito da Guadecitabina, pode afetar a fertilidade e, portanto, a criopreservação de esperma deve ser discutida com pacientes do sexo masculino.

Critério de exclusão:

1. Radioterapia (exceto curso breve por razões paliativas), terapia endócrina, imunoterapia ou quimioterapia durante as quatro semanas anteriores (seis semanas para nitrosouréias, mitomicina-C e 4 semanas para medicamentos experimentais) antes do tratamento, exceto terapia hormonal com liberação de hormônio luteinizante análogos de hormônio (LHRH) para castração médica em pacientes com CRPC, que são permitidos.
2. O paciente tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer de bexiga ou cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
3. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticas, tratadas e estáveis ​​e sem necessidade de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.

4. Manifestações tóxicas contínuas de tratamentos anteriores. As exceções a isso são:

   • Toxicidades de grau 1, que na opinião do investigador não devem excluir o paciente
   • Alopecia de qualquer grau
5. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica com esteroides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora 14 dias antes da primeira dose do tratamento experimental. O uso de doses fisiológicas de corticosteróides pode ser aprovado após consulta com o investigador principal.
6. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 3 meses (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico. Pacientes com síndrome de Sjogren não serão excluídos do estudo. Além disso, os pacientes que experimentaram um EA relacionado ao sistema imunológico de Grau 2 ou superior durante o tratamento com imunoterapia serão excluídos do estudo.
7. Tem evidência de doença pulmonar intersticial.
8. Tem histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu tratamento com esteroides ou tem pneumonia ativa. Pneumonite inclui pneumonite intersticial aguda, pneumonite e síndrome de pneumonia idiopática.
9. Infecção ativa, requerendo terapia sistêmica.
10. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas de vírus mortos usadas para vacinas contra influenza sazonal para injeção são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
11. Grande cirurgia (excluindo procedimentos menores, por ex. colocação de acesso vascular) do qual o paciente ainda não se recuperou.
12. Com alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna grave ou não controlada, incluindo infecção ativa não controlada, diátese hemorrágica ativa.
13. Conhecido por ser sorologicamente positivo para hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.

14. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc) > 470 mseg obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos com 5 minutos de intervalo.
    • Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau.
    • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada antes dos 40 anos de idade ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QTc intervalo QT
    • Experiência de qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições nos 6 meses anteriores: enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia, stent vascular, infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association [NYHA Grau 2 (consulte o Apêndice 4)]
    • Hipertensão não controlada - PA sistólica >160mmHg e/ou PA diastólica >100mmHg
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo do limite inferior institucional da normalidade.
15. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de guadecitabina ou pembrolizumabe ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante a qualquer um dos agentes.
16. É um participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo de Fase I de guadecitabina e pembrolizumabe. A participação em um ensaio observacional seria aceitável.
17. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.