Kombinationsstudie av Guadecitabin och Pembrolizumab. (HyPeR)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade solida tumörer, refraktära mot konventionell behandling, eller för vilka ingen konventionell terapi existerar eller avvisas av patienten.
2. Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
3. Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-1 utan någon signifikant försämring under de föregående 2 veckorna (bilaga 1).
4. Utvärderbar eller mätbar sjukdom enligt bedömning av RECIST 1.1.

5. Hematologiska och biokemiska index inom de intervall som visas nedan. Dessa mätningar måste utföras inom en vecka (dag -7 till dag 1) före administrering av något prövningsläkemedel.

   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL
   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
   • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5x övre normalgräns (ULN)

Eller:

Protrombintid ≤ 1,5x övre normalgräns (ULN)

- Serumbilirubin ≤1,5x ULN

Eller:

Direkt bilirubin (för patienter med totalt bilirubin >1,5x ULN) ≤ 1,5x ULN

• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5x ULN (för patienter med levermetastaser ≤ 5x ULN är tillåtet)

• Beräknat kreatininclearance (per institutionell standard) ≥ 50 ml/min 6,18 år eller över. 7. Skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke och kunna samarbeta med behandling och uppföljning.

  8. Gå med på användningen av arkiverad paraffininbäddad vävnad (om tillgänglig) för PD-L1 (programmerad dödsligand 1) analys 9. Gå med på att tillhandahålla en ny tumörbiopsi vid baslinjen och på cykel 2 Dag 8 av en tumörskada som inte tidigare bestrålad (tumörer som utvecklas på en tidigare strålningsplats är tillåtna för PD-L1-karakterisering, andra undantag kan övervägas efter samråd med chefsutredaren).

  10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 14 dagar innan de får den första dosen av studiemedicin. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

  11. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under 6 månader efter den sista dosen av studiemedicin. Personer i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i >1 år. Decitabin, en metabolit av Guadecitabin, kan påverka fertiliteten och därför bör kryokonservering av oocyter diskuteras med kvinnliga patienter.

  12. Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod med början med den första dosen av studieterapin till och med 6 månader efter den sista dosen av studieterapin. Decitabin, en metabolit av Guadecitabin, kan påverka fertiliteten och därför bör kryokonservering av spermier diskuteras med manliga patienter.

Exklusions kriterier:

1. Strålbehandling (förutom kort kurs av palliativa skäl), endokrin behandling, immunterapi eller kemoterapi under de senaste fyra veckorna (sex veckor för nitrosoureas, Mitomycin-C och 4 veckor för prövningsläkemedel) före behandling, förutom hormonbehandling med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-analoger för medicinsk kastration hos patienter med CRPC, som är tillåtna.
2. Patienten har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ urinblåsa eller livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande behandling.
3. Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser såvida de inte är asymtomatiska, behandlade och stabila och inte kräver steroider under minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.

4. Pågående toxiska manifestationer av tidigare behandlingar. Undantag från detta är:

   • Grad 1 toxicitet, som enligt utredarens uppfattning inte bör utesluta patienten
   • Alopeci oavsett grad
5. Har en diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 14 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med chefsutredaren.
6. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 3 månaderna (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling. Patienter med Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas från studien. Dessutom kommer patienter som upplevde en grad 2 eller högre immunrelaterade biverkningar vid behandling med immunterapi att uteslutas från studien.
7. Har tecken på interstitiell lungsjukdom.
8. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroidbehandling eller har aktiv pneumonit. Pneumonit inkluderar akut interstitiell pneumonit, pneumonit och idiopatisk pneumonisyndrom.
9. Aktiv infektion, som kräver systemisk terapi.
10. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi. Obs: De dödade virusvaccinerna som används för säsongsinfluensavaccin för injektion är tillåtna; dock intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
11. Större operationer (exklusive mindre ingrepp, t.ex. placering av vaskulär åtkomst) från vilken patienten ännu inte har återhämtat sig.
12. Med hög medicinsk risk på grund av svår eller okontrollerad icke-malign systemisk sjukdom inklusive aktiv okontrollerad infektion, aktiv blödningsdiates.
13. Känd för att vara serologiskt positiv för hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV). Screening för kroniska tillstånd krävs inte.

14. Något av följande hjärtkriterier:

    • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 ms erhållet från 3 på varandra följande elektrokardiogram (EKG) inom 5 minuter från varandra.
    • Alla kliniskt signifikanta avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock.
    • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervall
    • Erfarenhet av något av följande ingrepp eller tillstånd under de föregående 6 månaderna: kranskärlsbypassgraft, angioplastik, vaskulär stent, hjärtinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association [NYHA grad 2 (se bilaga 4)]
    • Okontrollerad hypertoni - Systoliskt blodtryck >160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg
    • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under institutionell nedre normalgräns.
15. Anamnes med överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av guadecitabin eller pembrolizumab eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som något av de båda ämnena.
16. Är en deltagare eller planerar att delta i en annan interventionell klinisk prövning, samtidigt som den deltar i denna fas I-studie av guadecitabin och pembrolizumab. Deltagande i en observationsförsök skulle vara acceptabelt.
17. Alla andra tillstånd som enligt utredaren inte skulle göra patienten till en bra kandidat för den kliniska prövningen.