Combinatiestudie van Guadecitabine en Pembrolizumab. (HyPeR)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumoren, refractair voor conventionele behandeling, of waarvoor geen conventionele therapie bestaat of die door de patiënt wordt afgewezen.
2. Levensverwachting van minimaal 12 weken.
3. Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1 zonder significante verslechtering in de afgelopen 2 weken (bijlage 1).
4. Evalueerbare of meetbare ziekte zoals beoordeeld door RECIST 1.1.

5. Hematologische en biochemische indices binnen de onderstaande bereiken. Deze metingen moeten worden uitgevoerd binnen een week (dag -7 tot dag 1) voorafgaand aan de toediening van een geneesmiddel voor onderzoek.

   • Hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5x bovengrens van normaal (ULN)

Of:

Protrombinetijd ≤ 1,5x bovengrens van normaal (ULN)

- Serumbilirubine ≤1,5x ULN

Of:

Direct bilirubine (voor patiënten met totaal bilirubine >1,5x ULN) ≤ 1,5x ULN

• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5x ULN (voor patiënten met levermetastasen is ≤ 5x ULN toegestaan)

• Berekende creatinineklaring (volgens institutionele norm) ≥ 50 ml/min 6,18 jaar of ouder. 7. Schriftelijke (ondertekende en gedateerde) geïnformeerde toestemming en in staat zijn om mee te werken aan behandeling en follow-up.

  8. Akkoord gaan met het gebruik van gearchiveerd in paraffine ingebed weefsel (indien beschikbaar) voor PD-L1-analyse (geprogrammeerd dood-ligand 1) bestraald (tumoren die zich ontwikkelen op een eerdere plaats van bestraling zijn toegestaan ​​voor PD-L1-karakterisering, andere uitzonderingen kunnen worden overwogen na overleg met de hoofdonderzoeker).

  10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen binnen 14 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest te hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

  11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie. Decitabine, een metaboliet van Guadecitabine, kan de vruchtbaarheid beïnvloeden en daarom moet cryopreservatie van oöcyten worden besproken met vrouwelijke patiënten.

  12. Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 6 maanden na de laatste dosis van de studietherapie. Decitabine, een metaboliet van Guadecitabine, kan de vruchtbaarheid beïnvloeden en daarom moet cryopreservatie van sperma worden besproken met mannelijke patiënten.

Uitsluitingscriteria:

1. Radiotherapie (behalve een korte kuur om palliatieve redenen), endocriene therapie, immunotherapie of chemotherapie gedurende de voorafgaande vier weken (zes weken voor nitrosourea, mitomycine-C en 4 weken voor geneesmiddelen voor onderzoek) voorafgaand aan de behandeling, behalve voor hormonale therapie met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-analogen voor medische castratie bij patiënten met CRPC, die zijn toegestaan.
2. Patiënt heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ blaas- of baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
3. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, behandeld en stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

4. Aanhoudende toxische manifestaties van eerdere behandelingen. Uitzonderingen hierop zijn:

   • Graad 1 toxiciteiten, die naar de mening van de onderzoeker de patiënt niet mogen uitsluiten
   • Alopecia van elke graad
5. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd na overleg met de hoofdonderzoeker.
6. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 3 maanden systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Patiënten met het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten van de studie. Bovendien zullen patiënten die immuungerelateerde bijwerkingen van graad 2 of hoger doormaakten tijdens behandeling met immunotherapie, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
7. Heeft bewijs van interstitiële longziekte.
8. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die behandeling met corticosteroïden vereiste of heeft actieve pneumonitis. Pneumonitis omvat acute interstitiële pneumonitis, pneumonitis en idiopathisch pneumoniesyndroom.
9. Actieve infectie, die systemische therapie vereist.
10. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: De gedode virusvaccins die worden gebruikt voor seizoensgriepvaccins voor injectie zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
11. Grote operatie (exclusief kleine ingrepen, b.v. plaatsing van een vasculaire toegang) waarvan de patiënt nog niet hersteld is.
12. Met een hoog medisch risico vanwege ernstige of ongecontroleerde niet-kwaadaardige systemische ziekte waaronder actieve ongecontroleerde infectie, actieve bloedingsdiathese.
13. Bekend als serologisch positief voor hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.

14. Een van de volgende cardiale criteria:

    • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust > 470 ms verkregen uit 3 opeenvolgende elektrocardiogrammen (ECG's) binnen 5 minuten na elkaar.
    • Alle klinisch significante afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok.
    • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze de QT-interval
    • Ervaring met een van de volgende procedures of aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris, congestief hartfalen New York Heart Association [NYHA graad 2 (zie bijlage 4)]
    • Ongecontroleerde hypertensie - systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg
    • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de institutionele ondergrens van normaal.
15. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van guadecitabine of pembrolizumab of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse voor een van beide middelen.
16. Is een deelnemer of is van plan om deel te nemen aan een andere interventionele klinische studie, terwijl hij deelneemt aan deze Fase I studie van guadecitabine en pembrolizumab. Deelname aan een observationeel onderzoek zou acceptabel zijn.
17. Elke andere aandoening waardoor de patiënt naar de mening van de onderzoeker geen goede kandidaat is voor de klinische proef.