Étude combinée de la guadécitabine et du pembrolizumab. (HyPeR)

Critère d'intégration:

1. Tumeurs solides avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement, réfractaires aux traitements conventionnels, ou pour lesquelles aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient.
2. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
3. Statut de performance de l'Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) de 0-1 sans détérioration significative au cours des 2 semaines précédentes (annexe 1).
4. Maladie évaluable ou mesurable telle qu'évaluée par RECIST 1.1.

5. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées dans la semaine (Jour -7 à Jour 1) avant l'administration de tout médicament expérimental.

   • Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
   • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5x la limite supérieure de la normale (LSN)

Ou:

Temps de prothrombine ≤ 1,5x la limite supérieure de la normale (LSN)

- Bilirubine sérique ≤1,5x LSN

Ou:

Bilirubine directe (pour les patients avec bilirubine totale > 1,5x LSN) ≤ 1,5x LSN

• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5x LSN (pour les patients présentant des métastases hépatiques ≤ 5x LSN sont autorisés)

• Clairance de la créatinine calculée (selon la norme institutionnelle) ≥ 50 mL/min 6,18 ans ou plus. 7. Consentement éclairé écrit (signé et daté) et être capable de coopérer au traitement et au suivi.

  8. Accepter l'utilisation de tissus d'archives inclus dans la paraffine (si disponible) pour l'analyse PD-L1 (mort programmée-ligand 1) irradié (les tumeurs progressant dans un site de rayonnement antérieur sont autorisées pour la caractérisation PD-L1, d'autres exceptions peuvent être envisagées après consultation avec l'investigateur en chef).

  10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 14 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

  11. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis plus d'un an. La décitabine, un métabolite de la guadécitabine, peut affecter la fertilité et la cryoconservation des ovocytes doit donc être discutée avec les patientes.

  12. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. La décitabine, un métabolite de la guadécitabine, peut affecter la fertilité et la cryoconservation du sperme doit donc être discutée avec les patients de sexe masculin.

Critère d'exclusion:

1. Radiothérapie (sauf cure brève pour raisons palliatives), endocrinothérapie, immunothérapie ou chimiothérapie au cours des quatre semaines précédentes (six semaines pour les nitrosourées, la mitomycine-C et 4 semaines pour les médicaments expérimentaux) avant le traitement, à l'exception de l'hormonothérapie avec libération d'hormone lutéinisante analogues de l'hormone (LHRH) pour la castration médicale chez les patients atteints de CPRC, qui sont autorisés.
2. Le patient a une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ de la vessie ou du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
3. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales à moins qu'elles ne soient asymptomatiques, traitées et stables et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.

4. Manifestations toxiques persistantes des traitements antérieurs. Les exceptions à cela sont :

   • Toxicités de grade 1, qui, de l'avis de l'investigateur, ne doivent pas exclure le patient
   • Alopécie de tout grade
5. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 14 jours précédant la première dose du traitement d'essai. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation avec l'investigateur en chef.
6. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 3 derniers mois (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique. Les patients atteints du syndrome de Sjogren ne seront pas exclus de l'étude. De plus, les patients qui ont présenté un EI lié au système immunitaire de grade 2 ou plus lors d'un traitement par immunothérapie seront exclus de l'étude.
7. Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle.
8. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité un traitement aux stéroïdes ou a une pneumonite active. La pneumonite comprend la pneumonite interstitielle aiguë, la pneumonite et le syndrome de pneumonie idiopathique.
9. Infection active, nécessitant un traitement systémique.
10. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins à virus tués utilisés pour les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
11. Chirurgie majeure (à l'exclusion des interventions mineures, par ex. mise en place d'un accès vasculaire) dont le patient ne s'est pas encore remis.
12. À risque médical élevé en raison d'une maladie systémique non maligne grave ou incontrôlée, y compris une infection active incontrôlée, une diathèse hémorragique active.
13. Connu pour être sérologiquement positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.

14. L'un des critères cardiaques suivants :

    • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 ms obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) consécutifs à 5 minutes d'intervalle.
    • Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré.
    • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle Intervalle QT
    • Expérience de l'une des procédures ou affections suivantes au cours des 6 mois précédents : greffe de pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association [NYHA Grade 2 (voir l'annexe 4)]
    • Hypertension non contrôlée - TA systolique > 160 mmHg et/ou TA diastolique > 100 mmHg
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle.
15. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de la guadécitabine ou du pembrolizumab ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'un ou l'autre des agents.
16. Participe ou envisage de participer à un autre essai clinique interventionnel, tout en prenant part à cette étude de phase I sur la guadécitabine et le pembrolizumab. La participation à un essai observationnel serait acceptable.
17. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.