Estudio de combinación de guadecitabina y pembrolizumab. (HyPeR)

Criterios de inclusión:

1. Tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente, refractarios al tratamiento convencional, o para los que no existe terapia convencional o el paciente la rechaza.
2. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
3. Estado funcional del Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) de 0-1 sin deterioro significativo durante las 2 semanas anteriores (Apéndice 1).
4. Enfermedad evaluable o medible evaluada por RECIST 1.1.

5. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse dentro de una semana (Día -7 a Día 1) antes de la administración de cualquier medicamento en investigación.

   • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5x límite superior de lo normal (ULN)

O:

Tiempo de protrombina ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)

- Bilirrubina sérica ≤1,5x LSN

O:

Bilirrubina directa (para pacientes con bilirrubina total >1,5x ULN) ≤ 1,5x ULN

• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5x ULN (para pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5x ULN está permitido)

• Depuración de creatinina calculada (según estándar institucional) ≥ 50 ml/min 6,18 años o más. 7. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y seguimiento.

  8. Acepte el uso de tejido embebido en parafina de archivo (si está disponible) para el análisis de PD-L1 (ligando de muerte programada 1) 9. Acuerde proporcionar una biopsia tumoral fresca al inicio y en el Día 8 del Ciclo 2 de una lesión tumoral no irradiados (los tumores que progresan en un sitio de radiación anterior se permiten para la caracterización de PD-L1, se pueden considerar otras excepciones después de consultar con el investigador principal).

  10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  11. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante más de 1 año. La decitabina, un metabolito de la guadecitabina, puede afectar a la fertilidad, por lo que se debe hablar sobre la criopreservación de ovocitos con las pacientes.

  12. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 6 meses después de la última dosis de la terapia del estudio. La decitabina, un metabolito de la guadecitabina, puede afectar la fertilidad, por lo que se debe hablar sobre la criopreservación de esperma con los pacientes masculinos.

Criterio de exclusión:

1. Radioterapia (excepto curso breve por motivos paliativos), terapia endocrina, inmunoterapia o quimioterapia durante las cuatro semanas previas (seis semanas para nitrosoureas, mitomicina-C y 4 semanas para medicamentos en investigación) antes del tratamiento, excepto terapia hormonal con hormona liberadora de luteinización análogos de la hormona (LHRH) para la castración médica en pacientes con CRPC, que están permitidos.
2. El paciente tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de vejiga o de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
3. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticos, tratados y estables y que no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

4. Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos previos. Las excepciones a esto son:

   • Toxicidades de grado 1, que en opinión del investigador no deben excluir al paciente.
   • Alopecia de cualquier grado
5. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse después de consultar con el investigador principal.
6. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 3 meses (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico. Los pacientes con síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio. Además, se excluirá del estudio a los pacientes que experimentaron EA relacionados con el sistema inmunitario de grado 2 o superior durante el tratamiento con inmunoterapia.
7. Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial.
8. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió tratamiento con esteroides o tiene neumonitis activa. La neumonitis incluye neumonitis intersticial aguda, neumonitis y síndrome de neumonía idiopática.
9. Infección activa, que requiere tratamiento sistémico.
10. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Se permiten las vacunas de virus muertos utilizadas para las vacunas inyectables contra la influenza estacional; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (p. FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
11. Cirugía mayor (excluyendo procedimientos menores, p. colocación de acceso vascular) de los que el paciente aún no se ha recuperado.
12. En alto riesgo médico debido a enfermedad sistémica no maligna grave o no controlada, incluida infección activa no controlada, diátesis hemorrágica activa.
13. Se sabe que es serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

14. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG) consecutivos con 5 minutos de diferencia.
    • Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado.
    • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT
    • Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association [NYHA Grado 2 (consulte el Apéndice 4)]
    • Hipertensión no controlada - PA sistólica >160 mmHg y/o PA diastólica >100 mmHg
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal institucional.
15. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de guadecitabina o pembrolizumab o fármacos con una estructura química o clase similar a cualquiera de los agentes.
16. Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico de intervención, mientras participa en este estudio de Fase I de guadecitabina y pembrolizumab. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.
17. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.