Guadecitabine 和 Pembrolizumab 的联合研究。 (HyPeR)

纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实的晚期实体瘤，常规治疗难以治愈，或常规治疗不存在或被患者拒绝。
2. 预期寿命至少为 12 周。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态为 0-1，在过去 2 周内没有明显恶化（附录 1）。
4. RECIST 1.1 评估的可评估或可测量疾病。

5. 如下所示范围内的血液学和生化指标。 这些测量必须在给予任何研究药物之前的一周内（第 -7 天到第 1 天）进行。

   • 血红蛋白 (Hb) ≥ 9.0 g/dL
   • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L
   • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L
   • 国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)

或者：

凝血酶原时间≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)

- 血清胆红素≤1.5x ULN

或者：

直接胆红素（对于总胆红素 >1.5x ULN 的患者）≤ 1.5x ULN

• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5x ULN（对于肝转移患者 ≤ 5x ULN 是允许的）

• 计算的肌酐清除率（根据机构标准）≥ 50 mL/min 6.18 岁或以上。 7. 书面（签字并注明日期）知情同意书并能够配合治疗和随访。

  8. 同意使用存档石蜡包埋组织（如果可用）进行 PD-L1（程序性死亡配体 1）分析 9. 同意在基线和第 2 周期第 8 天对之前未发现的肿瘤病变进行新鲜肿瘤活检辐照（在先前的辐射部位进展的肿瘤允许用于 PD-L1 表征，其他例外情况可在与首席研究员协商后考虑）。

  10. 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 14 天内的尿液或血清妊娠试验结果应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

  11. 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或进行手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 6 个月内避免异性性行为。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。 地西他滨是瓜地西他滨的一种代谢物，可影响生育能力，因此应与女性患者讨论卵母细胞冷冻保存。

  12. 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 6 个月内使用适当的避孕方法。 地西他滨是瓜地西他滨的一种代谢物，可影响生育能力，因此应与男性患者讨论精子冷冻保存。

排除标准：

1. 治疗前 4 周（亚硝基脲、丝裂霉素 C 为 6 周，试验性药物为 4 周）内的放疗（因姑息性原因而进行的短期疗程除外）、内分泌治疗、免疫治疗或化疗，使用促黄体激素释放的激素治疗除外用于 CRPC 患者药物去势的激素 (LHRH) 类似物，这是被允许的。
2. 患者患有正在进展或需要积极治疗的已知其他恶性肿瘤。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的原位膀胱癌或宫颈癌。
3. 脊髓压迫或脑转移，除非在研究治疗开始前至少 4 周内无症状、经过治疗且病情稳定且不需要类固醇。

4. 先前治疗的持续毒性表现。 例外情况是：

   • 1 级毒性，研究者认为不应排除患者
   • 任何级别的脱发
5. 在第一次试验治疗前 14 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 在与首席研究员协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇。
6. 在过去 3 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。 干燥综合征患者不会被排除在研究之外。 此外，在接受免疫疗法治疗时出现 2 级或更高级别免疫相关 AE 的患者将被排除在研究之外。
7. 有间质性肺病的证据。
8. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或患有活动性肺炎。 肺炎包括急性间质性肺炎、肺炎和特发性肺炎综合征。
9. 活动性感染，需要全身治疗。
10. 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗使用的灭活病毒疫苗允许使用；但是鼻内流感疫苗（例如 FluMist®) 是减毒活疫苗，不允许使用。
11. 大手术（不包括小手术，例如 放置血管通路），患者尚未康复。
12. 由于严重或不受控制的非恶性全身性疾病（包括活动性不受控制的感染、活动性出血素质）而处于高医疗风险中。
13. 已知乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性。 不需要筛查慢性病。

14. 任何以下心脏标准：

    • 从相隔 5 分钟内的 3 次连续心电图 (ECG) 中获得的平均静息校正 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒。
    • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床显着异常，例如 完全性左束支传导阻滞，三度心脏传导阻滞。
    • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死或任何已知会延长 QTc 的伴随药物QT间期
    • 在过去 6 个月内有过以下任何手术或病症的经历：冠状动脉旁路移植术、血管成形术、血管支架、心肌梗塞、心绞痛、充血性心力衰竭纽约心脏协会 [NYHA 2 级（参见附录 4）]
    • 未控制的高血压 - 收缩压 >160mmHg 和/或舒张压 >100mmHg
    • 左心室射血分数 (LVEF) 低于机构正常下限。
15. 对guadecitabine或pembrolizumab的活性或非活性赋形剂或与任一药物具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
16. 参加或计划参加另一项介入性临床试验，同时参加本次瓜地西他滨和派姆单抗的 I 期研究。 参加观察性试验是可以接受的。
17. 研究者认为不会使患者成为临床试验良好候选人的任何其他情况。